Daratumumab (7) – Darzalex®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der offenen randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie ANDROMEDA vorgelegt, in der Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason gegenüber Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) verglichen wird.

a1) Erwachsene mit neu diagnostizierter systemischer Leichtketten-(AL-) Amyloidose, für die Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse steht dem Vorteil beim Endpunkt schwere Organschädigung, der durch einen weiteren Vorteil in der Symptomskala Dyspnoe gestützt wird, kein Nachteil gegenüber. Im Ergebnis stellt der G-BA für Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason zur Behandlung der neu diagnostizierten systemischen Leichtketten-(AL-) Amyloidose, bei erwachsenen Patientinnen und Patienten für die Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt, einen geringen Zusatznutzen fest.
• Insgesamt wird daher die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Daratumumab in Kombination mit VCd hinsichtlich des Gesamtüberlebens ist somit nicht belegt.
• Morbidität - schwere Organschädigung
  • Der Endpunkt schwere Organschädigung ist operationalisiert als die Zeit von Randomisierung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: klinische Manifestation des Herzversagens, definiert als Notwendigkeit einer Herztransplantation, eines linksventrikulären Assistenzsystems, oder einer intraaortalen Ballonpumpe; klinische Manifestation des Nierenversagens, definiert als Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium (Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Nierentransplantation).
  • Der Endpunkt schwere Organschädigung wird in der vorliegenden Operationalisierung als patientenrelevant angesehen. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + VCd. Das Ausmaß des Effekts wird vor dem Hintergrund der geringen Ereignisraten (0,5 % vs. 3,6 %) als eine relevante, jedoch nicht mehr als eine geringe, Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30)
  • Die Symptomatik der Patienten wird in der Studie ANDORMEDA mittels der Symptomskalen des Fragebogens EORTC-QLQ-C30 erhoben.
  • Dabei zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Daratumumab in Kombination mit VCd für die Zeit bis zur Verschlechterung der Dyspnoe. Bei den weiteren Symptomskalen liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor.
• Morbidität - Symptomatik (Einzelitems des EORTC QLQ Ovarian Cancer 28 (OV28), Multiple Myeloma 20 (MY20) und Prostate Cancer 25 (PR25))
  • Gemäß den Autoren ist die Verwendung von Einzelitems als Item-Liste nur in Verbindung mit dem EORTC QLQ-C30 und einem bereits validierten Zusatzmodul vorgesehen, nicht jedoch, wie in der Studie ANDROMEDA erfolgt, allein in Verbindung mit dem EORTC QLQ-C30. Die Einzelitems werden daher nicht für die vorliegende Bewertung herangezogen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Es zeigt sich in allen drei Responderanalysen (≥ 7, ≥ 10 und ≥ 15 Punkte) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Dabei zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Daratumumab in Kombination mit VCd für die Zeit bis zur Verschlechterung der emotionalen Funktion. Bei den weiteren Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse wird vor diesem Hintergrund für die gesundheitsbezogene Lebensqualität insgesamt kein relevanter Unterschied festgestellt.
• Lebensqualität - Short Form-36 Health Survey (SF-36)
  • Es zeigen sich in den Analysen für die Zeit bis zur 1. Verschlechterung weder bei Betrachtung der Responseschwelle von ≥ 5 Punkten noch bei Betrachtung der Responseschwelle von 15 % statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen; sowohl für den PCS als auch für den MCS.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Nahezu alle Patientinnen und Patienten in der Studie ANDROMEDA haben ein unerwünschtes Ereignis erfahren. Die Ergebnisse zu dem Endpunkt werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE (Abbruch mindestens 1 Wirkstoffkomponente) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason liegen aus der Studie ANDROMEDA Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen vor. In der noch laufenden Studie wird Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason mit Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) verglichen.
  • Trotz verbleibender Unsicherheiten wird VCd für die Studienpopulation der Studie ANDROMEDA als ausreichende Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie (patientenindividuelle Therapie unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand, Komorbidität und Organschäden) angesehen. Anhand der Studie sind jedoch ausschließlich Aussagen zum Zusatznutzen von Daratumumab in Kombination mit VCd im Vergleich zu einer patientenindividuellen Therapie für die Patientengruppe, für die VCd die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt, möglich.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in dieser Patientengruppe kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Ein Zusatznutzen für das Gesamtüberleben ist somit nicht belegt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich ein Vorteil für Daratumumab in Kombination mit VCd beim Endpunkt schwere Organschädigung, der durch einen weiteren Vorteil in der Symptomskala Dyspnoe gestützt wird.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergeben sich auf Basis der vorliegenden Daten insgesamt keine bewertungsrelevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen ergeben sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Im Detail zeigt sich allein bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen sowohl ein Nachteil beim Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UE) als auch ein Vorteil beim Endpunkt Hypokaliämie (PT, schwere UE).
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse steht dem Vorteil beim Endpunkt schwere Organschädigung, der durch einen weiteren Vorteil in der Symptomskala Dyspnoe gestützt wird, kein Nachteil gegenüber.

a2) Erwachsene mit neu diagnostizierter systemischer Leichtketten-(AL-) Amyloidose, für die eine andere Therapie als Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Für die Teilpopulation der erwachsenen Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter systemischer Leichtketten-(AL-) Amyloidose, für die eine andere Therapie als Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt, können anhand der ANDROMEDA Studie keine Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden. Da für die Nutzenbewertung ausschließlich Ergebnisse mit einem Vergleich gegenüber VCd vorgelegt wurden, liegen insgesamt keine verwertbaren Angaben vor.
• Ein Zusatznutzen von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ist für Teilpopulation a2) somit nicht belegt.