Daratumumab (3) – Darzalex®

• Klinische Studien
  • In der Studie POLLUX wurde Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd) gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (Rd) verglichen.
  • In der Studie CASTOR wurde die Behandlung mit Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd) gegenüber der Kombinationstherapie aus Bortezomib und Dexamethason (Vd) verglichen.

a) Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.

• Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• In der Gesamtbetrachtung werden die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen vor dem Hintergrund, dass keine Verschlechterung der Lebensqualität der Patienten vorhanden ist und aufgrund der Schwere der Erkrankung, nicht als schwerwiegend bewertet.
• In der Gesamtschau der beschriebenen Unsicherheiten lässt sich insgesamt ein Hinweis für einen Zusatznutzen von Daratumumab ableiten.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt ein statistisch signifikanter Vorteil der Daratumumab-Kombinationstherapie gegenüber Lenalidomid und Dexamethason bzw. Bortezomib und Dexamethason vor (Hazard Ratio (Metaanalyse) = 0,63 [0,47; 0,84], p-Wert = 0,002).
  • Der Median der Überlebenszeit war sowohl in der POLLUX- als auch in der CASTOR-Studie in beiden Studienarmen zum 2. Datenschnitt am 30. Juni 2016 nicht erreicht.
  • Daraus folgend wird der für die Daratumumab-Kombinationstherapien gegenüber Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason gezeigte Vorteil im Gesamtüberleben als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In der POLLUX-Studie war das mediane PFS zum Zeitpunkt des 2. Datenschnittes im Daratumumab-Arm nicht erreicht. Für den Kontrollarm betrug das mediane PFS 17,51 Monate. Die Überlebenszeitanalyse zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (Hazard Ratio = 0,37 [0,28; 0,50], p-Wert < 0,0001).
  • In der CASTOR-Studie lag das mediane PFS zum 2. Datenschnitt im Kontrollarm bei 7,06 Monaten. Im Interventionsarm (DVd) war das mediane PFS nicht erreicht. In der Überlebenszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason gegenüber der Kombinationstherapie mit Bortezomib und Dexamethason (Hazard Ratio = 0,33 [0,26; 0,43], p-Wert < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Es zeigt sich bei der Auswertung der Zeit bis zu Verschlechterung um mindestens 7 bzw. 10 Punkte kein statistisch signifikanter Effekt.
  • Ein Zusatznutzen der Daratumumab-Kombinationstherapien gegenüber Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Es zeigt sich bei der Auswertung der Zeit bis zu Verschlechterung um mindestens 10 Punkte für keinen Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Demnach ist ein Zusatznutzen der Daratumumab-Kombinationstherapien gegenüber Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason für die Endpunktkategorie Symptomatik nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der metaanalytischen Zusammenfassung liegt für keinen Endpunkt zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Somit ist basierend auf der metaanalytischen Auswertung ein Zusatznutzen der Daratumumab-Kombinationstherapien gegenüber Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason für die Endpunktkategorie Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE Grad 3 – 4) ergibt sich ein statistisch signifikanter Effekt zum Nachteil der Daratumumab-Kombinationstherapien (Hazard Ratio (Metaanalyse) = 1,40 [1,22; 1,62], p-Wert < 0,001).
  • Des Weiteren ist für die UE der System Organ Classes (SOCs) „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ und „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“ als auch für den Preferred Term (PT) „febrile Neutropenie“ jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil der Daratumumab-Kombinationstherapien vorhanden.
  • Insgesamt zeigen die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen negative Effekte der Daratumumab-Kombinationstherapien gegenüber Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason bei schweren UE (CTCAE Grad 3 – 4) sowie bei den spezifischen UE febrile Neutropenie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums.
  • Allerdings sind keine Unterschiede bei der Rate der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorhanden.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab zur Behandlung von Patienten, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, liegen aus der POLLUX- und CASTOR-Studie Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason vor.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein statistisch signifikanter Vorteil der Daratumumab-Kombinationstherapien vorhanden, welcher als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet wird.
  • Hinsichtlich des Gesundheitsstatus und der Symptomatik zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Daratumumab-Kombinationstherapien und Lenalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich Nachteile der Daratumumab-Kombinationstherapien durch eine Zunahme von schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE Grad 3 – 4) und spezifischen unerwünschten Ereignissen (febrile Neutropenie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums).
  • In der Gesamtbetrachtung werden die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen vor dem Hintergrund, dass keine Verschlechterung der Lebensqualität der Patienten vorhanden ist und aufgrund der Schwere der Erkrankung, nicht als schwerwiegend bewertet.

b) Daratumumab als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

• Für Daratumumab als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Der vorliegende nicht-adjustierte indirekte Vergleich ist für die Bewertung des Zusatznutzens ungeeignet, ein Zusatznutzen von Daratumumab ist daher nicht belegt.
• Auf Grundlage der vorgelegten Nachweise sind vergleichende Aussagen zum Zusatznutzen der Daratumumab-Monotherapie gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie aus folgenden Gründen nicht möglich:
• Zum einen sind die Patientencharakteristika zwischen der SIRIUS-Studie und der IMF-Kohorte in relevanten Merkmalen unterschiedlich.
• Zum anderen fehlen wesentliche Informationen über die Patientencharakteristika der Patienten aus der IMF-Kohorte.
• Unabhängig von der fraglichen Ähnlichkeit der beiden Studienpopulationen können bei einer nicht-adjustierten Gegenüberstellung von Studienergebnissen nur solche Unterschiede für den Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden, die in einer Größenordnung liegen, bei der ausgeschlossen werden kann, dass die Unterschiede allein durch die Einwirkung von verzerrenden Faktoren erklärbar sein könnten.