Daratumumab (4) – Darzalex®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung Daten der offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie ALCYONE vorgelegt.
  • In dieser noch laufenden Studie wird Daratumumab in Kombination mit Bortezomib + Melphalan + Prednison (D-VMP-Schema) gegenüber Bortezomib + Melphalan + Prednison (VMP-Schema) verglichen.

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

• Mortalität
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens liegt ein statistisch signifikanter Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Melphalan + Prednison gegenüber Bortezomib + Melphalan + Prednison vor.
  • Die mediane Zeit bis zum Eintritt des Ereignisses war zum 3. Datenschnitt noch nicht erreicht. Im Prüfarm waren 59 Ereignisse aufgetreten gegenüber 83 Ereignissen im Vergleichsarm (Hazard Ratio (HR): 0,68; [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,49; 0,95]; p-Wert = 0,023).
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ergibt sich somit ein Zusatznutzen der Daratumumab-Kombination, welcher in seinem Ausmaß als beträchtlich eingestuft wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben stellt den primären Endpunkt der Studie ALCYONE dar. Es ist operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Eintritt der Krankheitsprogression oder des Todes.
  • Im Daratumumab-Arm erlitten 134 Patienten (38,3 %) das Ereignis im Vergleich zu 223 Patienten (62,6 %) im Vergleichsarm. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (HR: 0,43 [0,35; 0,54]; p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach IMWG-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität - EORTC-QLQ C30 - Funktionsskalen
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie ALCYONE anhand der Funktionsskalen des EORTC-QLQ C30 abgebildet.
  • In keiner der Skalen (allgemeiner Gesundheitszustand, Rollenfunktion, emotionale Funktion, körperliche Funktion, kognitive Funktion bzw. sozialen Funktion) lag ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen dem Prüf- und Kontrollarm vor.
  • Ein Zusatznutzen von Daratumumab ist in der Kategorie Lebensqualität somit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Sowohl im Prüfarm als auch im Kontrollarm erlitt nahezu jeder Patient ein unerwünschtes Ereignis. Die Ergebnisse zum Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden ausschließlich ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten unter Daratumab-Kombinationstherapie bei 43,6 % der Patienten auf gegenüber 32,5 % im Kontrollarm. Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen war nicht statistisch signifikant.
  • Hinsichtlich schwerer unerwünschter Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) bestand ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen dem Daratumumab-Arm (79,2 %) und dem Kontrollarm (78,0 %).
  • Bezüglich des Endpunktes „Therapieabbrüche aller Wirkstoffkomponenten aufgrund von unerwünschten Ereignissen“ liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Daratumumab-Kombinationstherapie vor (HR: 0,48 [0,26; 0,86], p= 0,013). Unter Daratumumab brachen 22 Patienten (6,4 %) die Therapie mit allen Wirkstoffkomponenten ab, im Vergleichsarm 33 Patienten (9,3 %).
  • Statistisch signifikante Nachteile zuungunsten der Daratumumab-Vierfachkombination existieren für den Endpunkt „Infektionen und parasitäre Erkrankungen (SUEs)“ (D-VMP: n = 83 (24,0 %), VMP: n = 42 (11,9 %); HR: 1,85 [1,27; 2,71], p = 0,001), „Gefäßerkrankungen (schwere UEs [CTCAE-Grad ≥ 3]“ (D-VMP: n = 20 (5,8 %), VMP: n = 8 (2,3 %); HR: 2,38 [1,04; 5,44], p = 0,040) und „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (UEs)“ (D-VMP: n = 140 (40,5 %), VMP: n = 74 (20,9 %); HR: 1,91 [1,43; 2,55], p < 0,001).
  • Ein statistisch signifikanter, im Ausmaß geringfügiger Vorteil zugunsten von Daratumumab besteht für den Endpunkt „Periphere Neuropathien (UEs)“ (D-VMP: n = 110 (31,8 %), VMP: n = 133 (37,6 %); HR: 0,75 [0,58; 0,96], p = 0,025).
  • Insgesamt liegen in der Kategorie Nebenwirkungen somit Vorteile der Daratumumab-Kombination hinsichtlich der Therapieabbrüche sowie Vor- als auch Nachteile in Bezug auf die spezifischen Nebenwirkungen vor. Da sich die Nachteile bei einigen spezifischen UEs nicht in den Gesamtraten von UE, SUE und UE (CTCAE-Grad 3-4) widerspiegeln, werden sie nicht zur Herabstufung des Zusatznutzens herangezogen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, liegen aus der Studie ALCYONE Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber der Kombinationstherapie Bortezomib + Melphalan + Prednison vor.
  • Hinsichtlich der Mortalität liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der Daratumumab-Kombinationstherapie vor, welcher als moderate Verlängerung der Lebenszeit gewertet wird.
  • Im Bereich der Morbidität besteht ein statistisch signifikanter, jedoch vom Ausmaß nur geringfügiger Unterschied hinsichtlich des Symptoms Fatigue zugunsten der Daratumumab-Kombinationstherapie.
  • Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Daratumumab-Vierfachkombination und der Dreifachkombination.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich ein Vorteil hinsichtlich des Endpunkts „Therapieabbrüche“. Da sich die Vor- und Nachteile bei einigen spezifischen UEs nicht in den Gesamtraten von UE, SUE und UE (CTCAE-Grad 3-4) widerspiegeln, werden sie nicht zur Herabstufung des Zusatznutzens in der Kategorie Nebenwirkungen herangezogen.
  • Zusammenfassend wird für Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, welche für eine ASZT nicht geeignet sind, aufgrund eines Vorteils hinsichtlich des Gesamtüberlebens, welcher als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer eingestuft wird, ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt.