Daratumumab (14) – Darzalex®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für die Nutzenbewertung Ergebnisse der offenen, randomisierten Phase-III-Studie CEPHEUS vorgelegt.
  • In der Studie CEPHEUS wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) im Vergleich zu Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) untersucht.

Erwachsene mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

• Im Ergebnis wird vom G-BA für Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, ein geringer Zusatznutzen gegenüber Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason festgestellt.
• Unter Berücksichtigung der genannten Unsicherheiten lässt sich insgesamt ein Anhaltspunkt für den festgestellten Zusatznutzen ableiten.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wird in der Studie CEPHEUS operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, Lost to Follow-up, Rückzug der Einwilligungserklärung, oder Studienende, je nachdem, was zuerst eintrat.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wird in der Studie CEPHEUS operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt der ersten Krankheitsprogression, erhoben basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG), bzw. dem Zeitpunkt des Todes aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis früher eintritt.
  • Für den Endpunkt PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Daratumumab + Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD)
  • Der Endpunkt MRD-Negativitätsrate war primärer Endpunkt der Studie CEPHEUS und wurde definiert als der Anteil der Studienteilnehmenden, die nach der Randomisierung zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie, jedoch vor einer Krankheitsprogression oder einer nachfolgenden Myelomtherapie oder beidem, mittels Knochenmarkpunktion eine MRD-Negativität und ein komplettes Ansprechen erreichen.
  • Der Endpunkt MRD-Negativitätsrate wird nicht für die Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen. Da es sich um einen relevanten Prognosefaktor handeln kann, wird der Endpunkt ergänzend dargestellt.
  • Die Ergebnisse für den Endpunkt MRD-Negativitätsrate zum Zeitpunkt 3 Jahre nach Randomisierung und zu einem Schwellenwert von 10-5 Zellen zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30; EORTC QLQ-MY20)
  • Die Erhebung der Krankheitssymptomatik erfolgte in der Studie CEPHEUS anhand des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 sowie des Zusatzmoduls EORTC QLQ-MY20.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legte Auswertungen zur Zeit bis zur ersten Verschlechterung mit einer Responseschwelle von ≥ 10 Punkten vor.
  • Es zeigt sich lediglich für das Symptom Verstopfung ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Daratumumab + Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason im Vergleich zu Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason.
  • Hinsichtlich der weiteren Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 sowie hinsichtlich des EORTC QLQ-MY20 liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie CEPHEUS anhand der Funktionsskalen des EORTC-QLQ C30 und des Zusatzmoduls EORCT QLQ-MY20 erhoben.
  • Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen in den Auswertungen zur Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 10 Punkte.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) und schwere UE
  • Für die Endpunkte SUEs und schwere UEs liegen in der vorgelegten Studie jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Gesamtschau
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, liegen aus der Studie CEPHEUS Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber der Kombinationstherapie Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason vor.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen vor.
  • Bei der Symptomatik, erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 zeigt sich lediglich ein statistisch signifikanter Vorteil für Daratumumab + Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason im Symptom Verstopfung, welcher unter Berücksichtigung von Ausmaß und klinischer Relevanz des beobachteten Effektes nicht für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen wird.
  • Für den Gesundheitszustand lässt sich basierend auf den Ergebnissen zur EQ-5D VAS ein Vorteil für Daratumumab + Bortezomib + Lenalidomid + Dexamethason für die Zeit bis zur bestätigten dauerhaften Verschlechterung feststellen.
  • Bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20, und bezüglich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten zeigt sich ein Vorteil in der Endpunktkategorie Morbidität für den Gesundheitszustand. Für die weiteren Endpunkte zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und den Nebenwirkungen lässt sich weder ein Vor- noch ein Nachteil für Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason feststellen.