Daratumumab (13) – Darzalex®

Siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung.

2.1.2 Zweckmäßige Vergleichstherapie

Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde wie folgt bestimmt:

a1) Erwachsene mit neu diagnostizierter systemischer Leichtketten-(AL-) Amyloidose, für die

Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

‒ Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason

Zusammenfassende Dokumentation 4

Kriterien nach 5. Kapitel § 6 der Verfahrensordnung des G-BA und § 6 Absatz 2 AM-NutzenV:

Die zweckmäßige Vergleichstherapie muss eine nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßige Therapie im Anwendungsgebiet sein (§ 12 SGB V), vorzugsweise eine Therapie, für die Endpunktstudien vorliegen und die sich in der praktischen Anwendung bewährt hat, soweit nicht Richtlinien nach § 92 Absatz 1 SGB V oder das Wirtschaftlichkeitsgebot dagegensprechen.

Bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie sind nach 5. Kapitel § 6 Absatz 3 VerfO insbesondere folgende Kriterien zu berücksichtigen:

1. Sofern als Vergleichstherapie eine Arzneimittelanwendung in Betracht kommt, muss das Arzneimittel grundsätzlich eine Zulassung für das Anwendungsgebiet haben.
2. Sofern als Vergleichstherapie eine nicht-medikamentöse Behandlung in Betracht kommt, muss diese im Rahmen der GKV erbringbar sein.
3. Als Vergleichstherapie sollen bevorzugt Arzneimittelanwendungen oder nicht-medikamentöse Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen durch den Gemeinsamen Bundesausschuss bereits festgestellt ist.
4. Die Vergleichstherapie soll nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören.

Gemäß § 6 Absatz 2 Satz 2 AM-NutzenV ist bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf die tatsächliche Versorgungssituation, wie sie sich ohne das zu bewertende Arzneimittel darstellen würde, abzustellen. Gemäß § 6 Absatz 2 Satz 3 AM-NutzenV kann der G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie oder als Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie ausnahmsweise die zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln bestimmen, wenn er im Beschluss über die Nutzenbewertung nach § 7 Absatz 4 feststellt, dass diese nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse im zu bewertenden Anwendungsgebiet als Therapiestandard oder als Teil des Therapiestandards in der Versorgungssituation, auf die nach Satz 2 abzustellen ist, gilt und

1. erstmals mit dem zu bewertenden Arzneimittel ein im Anwendungsgebiet zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung steht, 2. die zulassungsüberschreitende Anwendung nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse den im Anwendungsgebiet bislang zugelassenen Arzneimitteln regelhaft vorzuziehen ist oder 3. die zulassungsüberschreitende Anwendung nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse für relevante Patientengruppen oder Indikationsbereiche den im Anwendungsgebiet bislang zugelassenen Arzneimitteln regelhaft vorzuziehen ist.

Eine zweckmäßige Vergleichstherapie kann auch eine nichtmedikamentöse Therapie, die bestmögliche unterstützende Therapie einschließlich einer symptomatischen oder palliativen Behandlung oder das beobachtende Abwarten sein.

Begründung auf Basis der Kriterien nach 5. Kapitel § 6 Absatz 3 VerfO und § 6 Absatz 2 AM-NutzenV:

zu 1. Neben Daratumumab in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason liegen keine weiteren Zulassungen vor.

zu 2. Im vorliegenden Anwendungsgebiet kommt grundsätzlich eine autologe Stammzelltransplantation für geeignete Patientinnen und Patienten in Betracht.

Zusammenfassende Dokumentation 5

zu 3. Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V: -Daratumumab in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason (Beschluss vom 20. Januar 2022)

zu 4. Der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnisse wurde durch eine systematische Recherche nach Leitlinien sowie Übersichtsarbeiten zu klinischen Studien in der vorliegenden Indikation abgebildet und ist in der „Recherche und Synopse der Evidenz zur Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie nach § 35a SGB V“ dargestellt.

Zu Fragen der Vergleichstherapie in der vorliegenden Indikation wurden zudem, gemäß § 35a Absatz 7 SGB V, die wissenschaftlich-medizinischen Fachgesellschaften und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) schriftlich beteiligt. Es sind schriftliche Äußerungen der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) und der AkdÄ eingegangen.

a1) Erwachsene mit neu diagnostizierter systemischer Leichtketten-(AL-) Amyloidose, für die Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason die patientenindividuell geeignete Therapie darstellt

In den Empfehlungen der Leitlinie des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) werden für die Behandlung der AL-Amyloidose verschiedene Bortezomib-, Carfilzomib-, Daratumumab-, Lenalidomid- oder Melphalan- basierte Therapieregime empfohlen, wobei grundsätzlich zwischen dem Mayo Staging und dem Vorliegen einer signifikanten Neuropathie differenziert wird. Im Mayo Stage I-IIIA wird für geeignete Patientinnen und Patienten auch eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) empfohlen.

Die in den schriftlichen Äußerungen der AkdÄ und der DGHO zur Frage der Vergleichstherapie genannten Bortezomib-, Daratumumab-, oder Melphalanbasierten Therapieoptionen richten sich nach patientenindividuellen Kriterien, einschließlich Alter, Allgemeinzustand, Komorbidität und Organschäden. Genannt werden dabei insbesondere der Grad von Herz- und Niereninsuffizienz sowie das Vorliegen einer Amyloid-bedingten Polyneuropathie. Diesbezüglich wird von der DGHO empfohlen Patientinnen und Patienten mit vorbestehenden Polyneuropathien nicht mit Bortezomib zu behandeln.

Bei Ansprechen auf die initiale Behandlung (Induktionstherapie) wird in der schriftlichen Äußerung der AkdÄ empfohlen, bei geeigneten Patientinnen und Patienten eine Hochdosis-Melphalantherapie mit autologer Stammzelltransplantation anzuschließen. Eine Hochdosis-Therapie sei aufgrund des Alters der Patientinnen und Patienten oder aufgrund eingeschränkter Organfunktion aber nur für wenige Patientinnen und Patienten indiziert.

Für die Behandlung der Leichtketten-(AL-) Amyloidose sind neben der hier bewerteten Wirkstoffkombination Daratumumab in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason keine weiteren Arzneimittel zugelassenen.

Laut den Stellungnahmen von DGHO und Deutsche Gesellschaft für Amyloid-Krankheiten (DGAK) entspricht die Wirkstoffkombination Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason im vorliegenden Anwendungsgebiet dem Standard vor Einführung der Daratumumab-haltigen Kombinationstherapie.

Aus den vorgenannten Gründen wird somit Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt.

Zur Bestimmung einer zulassungsüberschreitenden Anwendung von Arzneimitteln als zweckmäßige Vergleichstherapie:

Zusammenfassende Dokumentation 6

Neben dem Arzneimittel Darzalex mit dem zu bewertenden Wirkstoff Daratumumab sind zur Behandlung der systemischen Leichtketten-(AL-) Amyloidose keine weiteren Arzneimittel zugelassen. Gemäß § 6 Absatz 2 Satz 2 AM-NutzenV ist in diesem Zusammenhang bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie auf die tatsächliche Versorgungssituation abzustellen, wie sie sich ohne das zu bewertende Arzneimittel darstellen würde.

Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason wird in der Leitlinie des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) basierend auf Ergebnissen von retrospektiven Kohortenstudien empfohlen.1,2 Zudem wird diese Kombination auch von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) im Rahmen der Beteiligung nach § 35a Abs. 7 SGB V als eine Behandlungsoption benannt. Der Einsatz von Bortezomib in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason ist medizinisch notwendig. Die zulassungsüberschreitende Anwendung gilt nach dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse im Hinblick auf die zu bewertende Patientengruppe als Therapiestandard. Mit dem zu bewerteten Arzneimittel steht erstmals ein im Anwendungsgebiet und damit für die zu bewertende Patientengruppe zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung (§ 6 Absatz 2 Satz 3 Nummer 1 AM-NutzenV).

Die hierzu in der Anlage XII getroffenen Feststellungen schränken den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum nicht ein.

Eine Änderung der zweckmäßigen Vergleichstherapie bedarf einer an die vorherige Prüfung der Kriterien nach 5. Kapitel § 6 Absatz 3 VerfO geknüpften Entscheidung des G-BA.