Daratumumab (10) – Darzalex®

• Klinische Studien
  • In der randomisierten, offenen, kontrollierten Phase III-Studie CASTOR wurde die Behandlung mit Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd) gegenüber der Kombinationstherapie aus Bortezomib und Dexamethason (Vd) verglichen.
  • In der randomisierten, offenen, kontrollierten Phase III-Studie POLLUX wurde Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd) gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (Rd) verglichen.

a) Erwachsene mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben

• Im Ergebnis stellt der G-BA für Daratumumab in Kombination mit Rd bzw. mit Vd auf Basis der metaanalytischen Auswertung der Studien CASTOR und POLLUX einen Beleg für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Vd bzw. Rd fest.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich im Rahmen der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Daratumumab-Kombinationstherapie gegenüber Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bzw. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
  • Diese Verlängerung der Überlebenszeit durch die Behandlung mit der Daratumumab-Kombinationstherapie wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war der primäre Endpunkt der CASTOR- und POLLUX-Studie und wurde operationalisiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Nachweis einer Krankheitsprogression gemäß International Myeloma Working Group (IMWG)-Kriterien oder dem Tod jeglicher Ursache.
  • Das PFS war in beiden Studien im Interventionsarm gegenüber dem Kontrollarm statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Krankheitssymptomatik wurde in den Studien CASTOR und POLLUX anhand der Symptomskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Es zeigte sich in der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX kein Unterschied zwischen der Daratumumab-Kombinationstherapie und einer Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bzw. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
  • Hinsichtlich der Symptomatik liegen somit weder positive noch negative Effekte der Daratumumab-Kombinationstherapie vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der Gesundheitszustand wurde in den Studien CASTOR und POLLUX anhand der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D-Fragebogens erhoben.
  • Es zeigte sich in der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX kein Unterschied zwischen der Daratumumab-Kombinationstherapie und einer Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bzw. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
  • Auch hinsichtlich des Gesundheitszustandes liegen somit weder positive noch negative Effekte der Daratumumab-Kombinationstherapie vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in den Studien CASTOR und POLLUX mittels der Funktionsskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Es zeigte sich in der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX kein Unterschied zwischen der Daratumumab-Kombinationstherapie und einer Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bzw. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen somit weder positive noch negative Effekte der Daratumumab-Kombinationstherapie vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte sich in der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
  • Für die schweren unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 lag in der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil der Daratumumab-Kombinationstherapie vor.
  • Es lag eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Internationales Staging System (ISS)-Stadium“ für die schweren UE vor.
  • Vor dem Hintergrund der beschriebenen Unsicherheiten wird die bestehende Datenlage zur beobachteten Effektmodifikation durch das Merkmal „ISS-Stadium“ beim Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) als nicht hinreichend angesehen, um mit der erforderlichen Sicherheit entsprechend getrennte Aussagen zum Zusatznutzen in der Gesamtbewertung abzuleiten.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich in der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Für die spezifischen UE Erbrechen (PT, UE), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (SOC, schwere UE), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, schwere UE), Diarrhö (PT, schwere UE) und Hypertonie (PT, schwere UE) zeigt sich in der Metaanalyse der Studien CASTOR und POLLUX jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil der Daratumumab-Kombinationstherapie.
  • Zusammenfassend lässt sich bei den Nebenwirkungen wegen der negativen Effekte bei den schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie im Detail bei den spezifischen UE ein Nachteil der Daratumumab-Kombinationstherapie feststellen.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigen die vorliegenden Ergebnisse eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit durch die Behandlung mit der Daratumumab-Kombinationstherapie gegenüber einer Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bzw. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason, die als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • Für die Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) und den Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30) liegt ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • Bezüglich der unerwünschten Ereignisse liegen Nachteile der Daratumumab-Kombinationstherapie hinsichtlich des Auftretens schwerer unerwünschter Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie im Detail bei spezifischen unerwünschten Ereignissen vor.
  • Zusammenfassend steht eine deutliche Verbesserung angesichts der Verlängerung der Überlebenszeit einem Nachteil bei den schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie im Detail bei spezifischen UE gegenüber.
  • In der Gesamtbetrachtung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben, ein beträchtlicher Zusatznutzen im Vergleich zu Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bzw. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason vorliegt.