Daratumumab (6) – Darzalex®

• Klinische Studien
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer Daten der randomisierten kontrollierten Studie CASSIOPEIA vorgelegt.
  • Die Studie CASSIOPEIA besteht aus zwei Teilen.
  • Innerhalb des Teils 1 wird eine Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (ASZT) und gefolgt von einer Konsolidierungstherapie durchgeführt.

Erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie CASSIOPEIA operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Eintritt des Todes jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegen Daten des 1. und 2. Datenschnittes vor.
  • Zum Zeitpunkt des 1. Datenschnitts betrug die mediane Beobachtungszeit im Verum-Arm im Median 8,8 Monate und im Kontrollarm 18,9 Monate. Zum 2. Datenschnitt lag eine mediane Beobachtungszeit von 29,3 Monaten im Verum-Arm und von 29,2 Monaten im Kontrollarm vor.
  • Zum Zeitpunkt beider Datenschnitte zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason (D-VTd) gegenüber Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason (VTd) (1. Datenschnitt: Hazard Ratio (HR): 0,43; [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,23; 0,80]; p-Wert = 0,007; 2. Datenschnitt HR: 0,52; [95 %-KI: 0,33; 0,85]).
  • In beiden Armen ist zu diesen Zeitpunkten nur eine geringe Anzahl an Ereignissen eingetreten (1. Datenschnitt: n = 14 (2,6 %) vs. n = 32 (5,9 %); 2. Datenschnitt: n = 26 (4,8 %) vs. n = 48 (8,9 %)).
  • Es zeigt sich in der Studie somit ein deutlich positiver Effekt unter der Daratumumab-Vierfachkombination D-VTd. Hinsichtlich der Ergebnisse zu dem Endpunkt bestehen beschriebene Unsicherheiten, bedingt durch den Übergang der Patienten in die Erhaltungsphase.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Der Endpunkt progressionsfreie Überleben ab der 1. Randomisierung ist in der Studie CASSIOPEIA operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Eintritt der Krankheitsprogression gemäß IMWG-Kriterien oder des Todes.
  • Es liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Studienarmen sowohl zum 1. als auch zum 2. Datenschnitt vor.
  • Zum Zeitpunkt des 2. Datenschnittes hatten unter Daratumumab + Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason 83 Patienten (15,3 %) ein Ereignis erlitten gegenüber 151 Patienten (27,9 %) unter Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason (HR: 0,49; [95 %-KI: 0,38; 0,65; p < 0,0001]).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach IMWG-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand der Funktionsskalen des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 operationalisiert als Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte erhoben.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich der Funktionsskala „globaler Gesundheitsstatus“ zugunsten von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason gegenüber der Dreifachkombination Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason.
  • In den weiteren Funktionsskalen („körperliche Funktion“, „Rollenfunktion“, „emotionale Funktion“, „kognitive Funktion“ und „soziale Funktion“) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen.
  • In der Kategorie Lebensqualität zeigt sich somit ein Vorteil in Bezug auf die Skala „globaler Gesundheitsstatus“.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs) gesamt
  • Die Ergebnisse zu dem Endpunkt Unerwünschte Ereignisse gesamt werden ausschließlich ergänzend dargestellt.
  • In beiden Studienarmen erlitt nahezu jeder Patient ein unerwünschtes Ereignis (D-VTd: 535 Patienten (99,8 %); VTd: 536 Patienten (99,6 %).
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason gegenüber der Dreifachkombination Bortezomib + Thalidomid + Dexamethason liegen Ergebnisse der offenen, randomisierten, kontrollierten Studie CASSIOPEIA zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Bereits zum Zeitpunkt des 1. Datenschnittes ist ein relevanter Anteil an Patienten in die Erhaltungstherapie (Teil 2) übergegangen, welche in beiden Armen nicht dem Versorgungsstandard entspricht. Zwar wird davon ausgegangen, dass diese die Ergebnisse zwischen den beiden Studienarmen nicht verzerrt und darüber hinaus Ergebnisse zum Gesamtüberleben erst zu einem späteren Zeitpunkt durch eine Erhaltungstherapie beeinflusst werden, dennoch bestehen relevante Unsicherheiten hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigt sich sowohl zum Zeitpunkt des 1. als auch des 2. Datenschnittes ein statistisch signifikanter, deutlich positiver Effekt zugunsten der Daratumumab-Vierfachkombination. Es ist jedoch einschränkend zu berücksichtigen, dass zum Zeitpunkt der Datenschnitte nur eine geringe Anzahl von Ereignissen vorliegt. Darüber hinaus bestehen die beschriebenen Unsicherheiten in Bezug auf den Übergang in die Erhaltungsphase.
  • In Bezug auf die Kategorie Morbidität zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil der Daratumumab-Kombinationstherapie hinsichtlich der Krankheitssymptomatik in der Skala „Schmerzen“ des EORTC QLQ-C30. Kein statistisch signifikanter Unterschied zeigt sich in dem Gesundheitszustand erhoben mittels EQ-5D VAS.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegt ein Vorteil für die Daratumumab-Vierfachkombination in der Funktionsskala „globaler Gesundheitsstatus“ der EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen vor.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Endpunkten schwerwiegende UEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Abbruch wegen UEs.
  • Insgesamt liegt somit ein deutlich positiver Effekt unter der Daratumumab-Vierfachkombination hinsichtlich des Gesamtüberlebens vor. Aufgrund der dargelegten Unsicherheiten kann dieser in seinem Ausmaß jedoch nicht quantifiziert werden. Darüber hinaus zeigen sich unter der Daratumumab-Kombinationstherapie Vorteile in der Morbidität und Lebensqualität.