Olaparib (9) – Lynparza®

• Klinische Studien
  • PAOLA-1 ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie, in der Olaparib in Kombination mit Bevacizumab mit Bevacizumab verglichen wird.

Erwachsene Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach Abschluss einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben; Erkrankung assoziiert mit homologer Rekombinations-Defizienz (definiert durch entweder eine BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität); Erhaltungstherapie

• In der Gesamtbewertung wird vom G-BA für Olaparib in Kombination mit Bevacizumab ein Anhaltspunkt auf einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie PAOLA-1 als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache, definiert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich bezogen auf die bewertungsrelevante Teilpopulation (mit positivem HRD-Status) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • Es liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Ergebnis der Erstlinientherapie“ für das Gesamtüberleben vor.
  • Demnach ergibt sich für erstere Patientinnen (NED [PDS] und NED / CR [Chemo]) ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab. Für letztere Patientinnen (NED / CR [IDS] und PR) hingegen zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Vor dem Hintergrund der beschriebenen Unsicherheiten wird die bestehende Datenlage zur beobachteten Effektmodifikation durch das Merkmal „Ergebnis der Erstlinientherapie“ in der vorliegenden Operationalisierung als nicht hinreichend angesehen, um mit der erforderlichen Sicherheit entsprechend getrennte Aussagen zum Zusatznutzen in der Gesamtbewertung abzuleiten.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wird in der Studie PAOLA-1 mittels der Symptomskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 sowie des krankheitsspezifischen Zusatzmoduls für das Ovarialkarzinom EORTC QLQ-OV28 erhoben.
  • Für die Endpunkte „Übelkeit und Erbrechen“ sowie „Appetitverlust“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse liegt hinsichtlich der Symptomatik kein überwiegender Vor- oder Nachteil vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wird mittels der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben.
  • Hierbei zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Somit liegt hinsichtlich des Gesundheitszustands weder ein Vorteil noch ein Nachteil vor.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie PAOLA-1 mittels der Funktionsskalen des krankheitsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 sowie mittels Skalen des krankheitsspezifischen Zusatzmoduls für das Ovarialkarzinom EORTC QLQ-OV28 erhoben.
  • Für alle weiteren Endpunkte zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse liegen bezogen auf die bewertungsrelevante Teilpopulation hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine relevanten Unterschiede vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Bei nahezu allen Teilnehmenden der Studie PAOLA-1 traten unerwünschte Ereignisse auf. Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
  • Für die schweren unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt Therapieabbruch aufgrund eines UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Bevacizumab.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE
  • Es ergibt sich für Olaparib in Kombination mit Bevacizumab ein statistisch signifikanter Nachteil gegenüber Bevacizumab hinsichtlich des spezifischen UE Übelkeit (PT) sowie der spezifischen schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) Anämie (PT) und Ermüdung (PT).
  • Für das spezifische schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) Hypertonie (PT) zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Olaparib in Kombination mit Bevacizumab.
  • Für die Endpunkte myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigt sich für Olaparib in Kombination mit Bevacizumab ein Nachteil im Endpunkt Abbruch wegen UE. Im Detail liegen bei den spezifischen UE überwiegend negative Effekte von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Bevacizumab vor.
• Gesamtbewertung
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich bezogen auf die bewertungsrelevante Teilpopulation (mit positivem HRD-Status) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine deutliche Verbesserung bewertet.
  • Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergeben sich für die Behandlung mit Olaparib in Kombination mit Bevacizumab hinsichtlich der Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-OV28) sowohl positive Effekte hinsichtlich der Endpunkte Schlaflosigkeit, hormonelle Symptome sowie Nebenwirkungen der Chemotherapie als auch negative Effekte hinsichtlich der Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Appetitverlust. Hinsichtlich der Symptomatik liegt in der Gesamtbetrachtung somit kein überwiegender Vor- oder Nachteil vor.
  • Für den Endpunkt allgemeiner Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 sowie EORTC QLQ-OV28) zeigen sich keine relevanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Olaparib in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Bevacizumab.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigt sich für Olaparib in Kombination mit Bevacizumab ein Nachteil im Endpunkt Abbruch wegen UE. Im Detail liegen bei den spezifischen UE überwiegend negative Effekte von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Bevacizumab vor.
  • In der Gesamtbewertung wird vom G-BA für Olaparib in Kombination mit Bevacizumab ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt.