Olaparib (4) – Lynparza®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zur Nutzenbewertung von Olaparib Daten der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und gegenwärtig noch laufenden Phase-III-Studie SOLO1 vorgelegt.

Erwachsene Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mutierten (in der Keimbahn und/oder somatisch), high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie SOLO1 definiert als Zeit von Randomisierung bis Tod jeglicher Ursache.
  • Bis zum Datenschnitt vom 17. Mai 2018 verstarben insgesamt 82 Patienten, 55 im Interventionsarm (21,2 %) und 27 im Vergleichsarm (20,6 %). Die mediane Überlebenszeit wurde in beiden Studienarmen noch nicht erreicht.
  • In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Hazard Ratio (HR) = 0,95 [0,60, 1,53]; p-Wert = 0,890). Ein Zusatznutzen von Olaparib ist in der Kategorie Mortalität somit nicht belegt.
  • Hierbei ist einschränkend zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben insbesondere aufgrund der bisher geringen Ereignisraten in den Studienarmen und der relativ kurzen Beobachtungsdauer noch wenig aussagekräftig sind.
• Morbidität
  • Insgesamt zeigen sich bezüglich der Morbidität anhand der zur Bewertung herangezogenen Endpunkte weder Vor- noch Nachteile durch eine Behandlung mit Olaparib.
  • Progressionsfreies Überleben 1 (PFS1)
  • Das PFS1 stellt den primären Endpunkt der Studie SOLO1 dar. Es ist operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zur objektiven Krankheitsprogression nach RECIST oder Tod jeglicher Ursache.
  • Die mediane Zeit bis zum Ereignis beträgt im Vergleichsarm 13,8 Monate, im Interventionsarm wurde sie noch nicht erreicht. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Olaparib (HR = 0,30 [0,23; 0,41]; p-Wert < 0,0001).
  • Unter Berücksichtigung der aufgeführten Aspekte wird der Endpunkt PFS1 nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Progressionsfreies Überleben 2 (PFS2)
  • Das PFS2 ist in der Studie SOLO1 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Krankheitsprogression (Beurteilung mittels bildgebender Verfahren, CA-125 Messung oder anhand von Symptomen) oder Tod folgend auf eine erste Progression (PFS1).
  • In der Studie SOLO1 wurde das mediane PFS2 zum ersten Datenschnitt vom 17. Mai 2018 im Interventionsarm nicht erreicht. Für den Kontrollarm beträgt das mediane PFS2 zu diesem Zeitpunkt 41,9 Monate. Die Überlebenszeitanalyse zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Olaparib gegenüber Placebo.
  • Unter Berücksichtigung der aufgeführten Aspekte wird der Endpunkt PFS2 nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Rezidive
  • Die Ergebnisse zu den Endpunkten zum Komplex „Rezidive“ werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
  • Gesundheitszustand (EQ-5D Visuelle Analogskala)
  • Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie SOLO1 anhand des krankheitsspezifischen Fragebogens FACT-O erfasst.
  • Es zeigt sich im Gesamtscore für die mittlere Veränderung zu Monat 24 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib.
  • Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2, womit sich nicht ableiten lässt, dass ein relevanter Effekt vorliegt.
  • Ein Zusatznutzen von Olaparib ist somit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie SOLO1 haben ca. 99 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 92 % der Patienten im Vergleichsarm ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
  • Schwerwiegende UE
  • In der Studie SOLO1 haben ca. 21 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 12 % der Patienten im Vergleichsarm ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis erfahren. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • In der Studie SOLO1 haben ca. 39 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 19 % der Patienten im Vergleichsarm ein schweres unerwünschtes Ereignis (CTCAE-Grad ≥ 3) erfahren. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib.
  • Therapieabbruch wegen UE
  • Zum Zeitpunkt des vorliegenden Datenschnitts haben im Interventionsarm ca. 12 % der Patientinnen und im Vergleichsarm ca. 2 % der Patientinnen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen. In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zuungunsten von Olaparib.
  • Spezifische UE
  • Im Bereich der spezifischen unerwünschten Ereignisse liegen jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteil von Olaparib bezüglich Anämie (PT, schwere UE), Geschmacksstörung (PT, UE), Dyspnoe (PT, UE), Übelkeit (PT, UE), Stomatitis (PT, UE), Erbrechen (PT, UE), Muskelspasmen (PT, UE), Asthenie (PT, UE) und Schleimhautentzündung (PT, UE) vor.
  • Insgesamt zeigen die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen negative Effekte für Olaparib gegenüber dem beobachtenden Abwarten durch eine Zunahme von schweren UE (CTCAE Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen wegen UE.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Olaparib als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mutierten (in der Keimbahn und/oder somatisch), high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben, liegen Ergebnisse aus der Studie SOLO1 zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Olaparib und dem beobachtenden Abwarten. Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Olaparib somit nicht belegt.
  • Bezüglich der Morbidität zeigen sich anhand der zur Bewertung herangezogenen Endpunkte insgesamt weder Vor- noch Nachteile durch eine Behandlung mit Olaparib.
  • Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegt im Gesamtscore des krankheitsspezifischen Fragebogens FACT-O ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib vor. Es lässt sich jedoch nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass dieser Effekt klinisch relevant ist.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich negative Effekte für Olaparib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch eine Zunahme von schweren UE (CTCAE Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen wegen UE.

Erwachsene Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mutierten (in der Keimbahn und/oder somatisch), high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben

• Gemäß den Tragenden Gründen zu diesem Beschluss fand die Befristung ihren Grund darin, dass die für die Bewertung aus der Studie SOLO1 zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben aufgrund einer geringen Anzahl an Ereignissen zum Zeitpunkt des seinerzeit vorliegenden Datenschnitts noch wenig aussagekräftig waren.
• Da weitere klinische Daten zum Gesamtüberleben aus der Studie SOLO1 erwartet wurden, die für die Bewertung des Nutzens des Arzneimittels relevant sein können, war es gerechtfertigt, den Beschluss zeitlich zu befristen, bis weitere wissenschaftliche Erkenntnisse für die Bewertung des Zusatznutzens von Olaparib vorliegen.
• Der pharmazeutische Unternehmer hat den G-BA darüber informiert, dass zwischenzeitlich aktuelle Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie SOLO1 verfügbar geworden sind. Dabei handelt es sich um die Ergebnisse eines präspezifizierten Datenschnitts zum Gesamtüberleben zum Zeitpunkt 7 Jahre nach Einschluss der letzten Studienpatientin.
• Für die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf sollen im Dossier die Ergebnisse des präspezifizierten Datenschnitts zum Zeitpunkt 7 Jahre nach Einschluss der letzten Studienpatientin zum Gesamtüberleben sowie zu weiteren patientenrelevanten Endpunkten, die für den Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden, aus der Studie SOLO1 vorgelegt werden.
• Mortalität
  • Die für die Bewertung aus der Studie SOLO1 zur Verfügung stehenden Daten zum Gesamtüberleben aufgrund einer geringen Anzahl an Ereignissen zum Zeitpunkt des seinerzeit vorliegenden Datenschnitts noch wenig aussagekräftig waren.
  • Zwischenzeitlich aktuelle Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie SOLO1 verfügbar geworden sind. Dabei handelt es sich um die Ergebnisse eines präspezifizierten Datenschnitts zum Gesamtüberleben zum Zeitpunkt 7 Jahre nach Einschluss der letzten Studienpatientin.