Olaparib (1) – Lynparza®

• Klinische Studien
  • Studie 19 ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Phase-II-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib bei Patientinnen mit Platin-sensitivem Rezidiv eines serösen Ovarialkarzinoms untersucht wurde.

a) Olaparib (Lynparza™) als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen)

• Für Olaparib (Lynparza™) als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen), liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Olaparib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens liegt in der bewertungsrelevanten Teilpopulation mit BRCA-Mutation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Olaparib und Placebo vor. 37 Patientinnen (50,0 %) im Interventionsarm und 34 Patientinnen (54,8 %) im Kontrollarm waren zum vorliegenden Datenschnitt verstorben (HR: 0,73; 95 %-KI: [0,45; 1,17]; p = 0,192).
  • Die Analysen zum Gesamtüberleben, unter Ausschluss der Ergebnisse aus Zentren, an denen eine PARP-Inhibitor-Folgetherapie möglich war, sind mit einer hohen Aussageunsicherheit behaftet. Diese Analysen werden daher vom G-BA nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,2 Monate im Interventionsarm und 4,3 Monate im Placeboarm (HR: 0,18; 95 %-KI: [0,10; 0,31]; p < 0,001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" beim PFS nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • FACT/NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI)
  • Die Validität des FOSI zur Erhebung von Morbiditätsparametern ist nicht gegeben.
  • Der FOSI wird deshalb vom G-BA nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen.
  • Zeit bis zum ersten klinisch bestätigten Progress (TFST)
  • Kriterien zur Operationalisierung des Zeitpunktes, an dem eine Folgetherapie eingeleitet wurde, sind vom pharmazeutischen Unternehmer nicht vorab definiert und auch nicht empirisch erfasst worden. Zusätzlich lagen Mängel bei der Datenerhebung zu den Folgetherapien vor.
  • Die TFST wird deshalb vom G-BA nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Functional Assessment of Cancer Therapy - Ovarian (FACT-O)
  • Die Erhebung der Lebensqualität über den FACT-O wurde zum Zeitpunkt der primären Datenanalyse eingestellt. In der bewertungsrelevanten BRCAm-Teilpopulation lagen zu Baseline für nur 116 Patientinnen (63 unter Olaparib, 53 unter Placebo) auswertbare Daten vor.
  • In der Responderanalyse des FACT-O trat bei 39 Patientinnen im Olaparib-Arm und 31 Patientinnen im Vergleichsarm eine Verschlechterung um mindestens 9 Punkte auf. Der Unterschied in der Zeit bis zur Verschlechterung (3,2 Monate versus 4,4 Monate) ist nicht statistisch signifikant (HR: 1,04; 95 %-KI: [0,65; 1,69]; p = 0,869).
  • Eine Verbesserung im FACT-O wurde bei 17 Patientinnen im Interventionsarm und 11 Patientinnen im Vergleichsarm festgestellt. Der Unterschied ist nicht statistisch signifikant (RR: 1,30; 95 %-KI: [0,67; 2,53]; p = 0,439).
  • Trial Outcome Index (TOI)
  • TOI und FACT-O werden auf gleiche Weise erhoben und sind in Teilen identisch. Daraus entsteht das Problem der artifiziellen Duplizierung von Outcome-Parametern, die mehrfache Auswertung gleicher Daten erfordert eine entsprechende Korrektur der Grenze akzeptabler Irrtumswahrscheinlichkeit.
  • Der TOI wird deshalb vom G-BA nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen.
• Nebenwirkungen
  • Für den Großteil der Patientinnen in Studie 19 wurde ein unerwünschtes Ereignis dokumentiert (97,3 % im Interventionsarm vs. 93,5 % im Vergleichsarm).
  • Unerwünschte Ereignisse mit CTCAE Grad ≥ 3 traten unter Behandlung mit Olaparib bei 39,2 % der Patientinnen, im Vergleich zu 17,7 % der Patientinnen unter Behandlung mit Placebo, auf. Der Unterschied zwischen den Studienarmen ist zwar statistisch signifikant (RR: 2,21; 95 %-KI: [1,20; 4,05]; p = 0,010), vor dem Hintergrund unterschiedlicher Therapiedauern (mittlere Behandlungszeit unter Olaparib: 511,6 Tage, unter Placebo: 210,1 Tage) jedoch nur eingeschränkt interpretierbar.
  • Hinsichtlich der Anzahl der Patientinnen mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE) liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Olaparib und Placebo vor.
• Fazit
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Olaparib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
  • Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation insbesondere die limitierte Evidenzgrundlage, die keine valide und aussagekräftige Einschätzung der Ergebnisse zur Quantifizierung des Zusatznutzens ermöglicht. Damit ist eine quantitative vergleichende Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.