Olaparib (5) – Lynparza®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Studie POLO zum Vergleich von Olaparib mit Placebo zugrunde.

Erwachsene Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas haben und deren Erkrankung nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten ist, zur Erhaltungstherapie

• Für erwachsene Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas haben und deren Erkrankung nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten ist, zur Erhaltungstherapie ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Hinsichtlich der Ergebnisse des Endpunkt Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen vor.
  • Unter Olaparib ist dieses Ereignis bei 41 Patienten (44,6 %) und unter Placebo bei 30 Patienten (48,4%) aufgetreten.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Olaparib somit nicht belegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie POLO der primäre Endpunkt und definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Eintritt der radiologischen Progression gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1 oder des Todes.
  • Das PFS war im Olaparib-Arm gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Das verlängerte PFS unter Olaparib war in der Studie POLO nicht mit einem Vorteil hinsichtlich der Morbidität oder Lebensqualität verbunden, sondern es zeigten sich Nachteile für Olaparib bezüglich der Symptomatik im Endpunkt Übelkeit und Erbrechen.
  • Zusammengefasst geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, dass die unter Olaparib statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens mit einer Verbesserung der Morbidität oder gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden ist.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt PFS werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Morbidität - Symptomatik (Übelkeit und Erbrechen)
  • Für den Endpunkt Übelkeit und Erbrechen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib im Vergleich zu Placebo.
  • Dieser Nachteil wird als relevant bewertet, weshalb hinsichtlich der Morbidität insgesamt ein Nachteil festgestellt wird.
• Morbidität - Gesundheitszustand nach EQ-5D VAS
  • Der Gesundheitszustand wurde in der Studie POLO mit Hilfe der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D erhoben.
  • In den standardisierten Mittelwertsdifferenzen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand der Funktionsskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-PAN26, operationalisiert als Zeit bis zur bestätigten klinischen Verschlechterung um ≥ 10 Punkte an 2 aufeinanderfolgenden Visiten, erhoben.
  • Insgesamt ergeben sich dabei in der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität keine signifikanten Vor- oder Nachteile für Olaparib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten für die Gesamtpopulation der Studie.
  • Es zeigt sich eine Effektmodifikation im Endpunkt Physische Funktion anhand des Merkmals Alter.
  • Für Patienten ≥ 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib im Vergleich zu Placebo.
  • Für Patienten < 65 Jahre zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Da die beobachtete Effektmodifikation jedoch nicht abschließend bewertet werden kann, findet diese bei der Bewertung des Zusatznutzens keine Berücksichtigung.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE Gesamt)
  • In der Studie POLO haben 95,6% der Patienten im Interventionsarm und 93,3% der Patienten im Vergleichsarm ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
  • Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4)
  • Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen der Studie Polo vor.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • In der Ereigniszeitanalyse zeigt sich für den Endpunkt Abbruch wegen UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE (Appetit vermindert)
  • Für den Endpunkt Appetit vermindert (PT, UE) zeigt sich in den Ereigniszeitanalysen ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib im Vergleich zu Placebo.
  • Hierbei liegen mögliche qualitative Überschneidungen mit dem Endpunkt Übelkeit und Erbrechen der Endpunktkategorie Symptomatik vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Olaparib als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas haben und deren Erkrankung nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-haltigen Behandlung im Rahmen einer Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient war, liegen Ergebnisse aus der Studie POLO zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen im Vergleich zu beobachtendem Abwarten, operationalisiert als Placebo, vor.
  • Dem Gesamtüberleben wird im Anwendungsgebiet, aufgrund der besonders schlechten Prognose, eine besondere Bedeutung zugemessen.
  • Es liegt kein statistisch signifikanter Unterschied in der Überlebenszeitanalyse zwischen Olaparib und beobachtendem Abwarten vor.
  • Ein Zusatznutzen von Olaparib für das Gesamtüberleben ist somit nicht belegt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich im Endpunkt Übelkeit und Erbrechen der Symptomatik ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib im Vergleich zu Placebo.
  • Dieser Nachteil wird als relevant bewertet, weshalb hinsichtlich der Morbidität insgesamt ein Nachteil festgestellt wird.
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität ergeben sich keine signifikanten Vor- oder Nachteile für Olaparib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen für die Endpunkte SUEs, schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UE keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen der Studie Polo vor.
  • Im Detail liegt bei den spezifischen UE für den Endpunkt Appetit vermindert (PT, UE) ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Olaparib im Vergleich zu Placebo vor.
  • Insgesamt lässt sich bei den Nebenwirkungen weder ein Vor- noch ein Nachteil feststellen.
  • In der Gesamtschau wird der Nachteil in der Endpunktkategorie Morbidität nicht als derart schwerwiegend beurteilt, als dass dieser insgesamt die Feststellung eines geringeren Nutzens rechtfertigen würde.
  • Somit wird festgestellt, dass ein Zusatznutzen von Olaparib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten nicht belegt ist.