Atezolizumab (8) – Tecentriq®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab gegenüber Sorafenib hat der pharmazeutische Unternehmer Ergebnisse der offenen, randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie IMbrave150 vorgelegt.

a) Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit Child-Pugh A oder keiner Leberzirrhose ohne systemische Vortherapie

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation zum Datenschnitt 31.08.2020 war in der Atezolizumab + Bevacizumab-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Durch eine Behandlung mit Atezolizumab + Bevacizumab zeigt sich eine Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber einer Behandlung mit Sorafenib, die als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • Zusätzlich zeigt sich in einer Subgruppenanalyse für das Merkmal Ätiologie des HCC eine Effektmodifikation. Für die Patienten mit viraler Ätiologie des HCC zeigte sich für das Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Demgegenüber zeigt sich für die Subgruppe der Patienten mit nicht viraler Ätiologie kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Die vorliegenden Subgruppenergebnisse zur Ätiologie des HCC werden derzeit als nicht ausreichend belastbar erachtet, um eine entsprechend getrennte Bewertung zum Zusatznutzen vornehmen zu können.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war einer der ko-primären Wirksamkeitsendpunkte in der Studie. Er wurde definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Zeitpunkt der ersten Krankheitsprogression oder des Todes durch jegliche Ursache, je nachdem, was früher eintrat.
  • Das PFS war in der Atezolizumab + Bevacizumab-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente Mortalität wurde in der Studie IMbrave150 über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente Krankheitsprogression erfolgte allein mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien). Somit erfolgt die Erhebung der Morbidität nicht primär anhand von Krankheitssymptomen, sondern allein auf Basis von asymptomatischen, nicht unmittelbar patientenrelevanten Befunden.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie IMbrave150 mittels des globalen Gesundheitsstatus und der Funktionsskalen des EORTC-QLQ-C30 sowie mittels der Funktionsskalen des Fragebogens EORTC QLQ-HCC18 ermittelt.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für den EORTC QLQ-C30 und –HCC18 Responderanalysen für die Zeit bis zur Verschlechterung um 10 Punkte vor. Diese Auswertung wird für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Für den globalen Gesundheitsstatus sowie die Funktionsskalen körperliche Funktion, Rollenfunktion, emotionale Funktion, kognitive Funktion und soziale Funktion des EORTC QLQ-C30, sowie die Funktionsskalen Körperbild und Ernährung des EORTC QLQ-HCC18 zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber Sorafenib.
  • Für die Funktionsskala Sexualleben des EORTC QLQ-HCC18 zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Insgesamt lässt sich in der Endpunktkategorie Lebensqualität ein bedeutsamer Vorteil für Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der Endpunkte zu Nebenwirkungen erfolgte für den Zeitraum der Behandlung mit der Studienmedikation zuzüglich 90 Tage für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) bzw. zuzüglich 30 Tage für weitere UEs.
  • Unerwünschten Ereignisse (UE)
  • In der Studie IMbrave150 haben im Interventionsarm 98,1 % der Patienten ein unerwünschtes Ereignis erfahren. Im Vergleichsarm waren es 98,3 % der Patienten.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3) und Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UE zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Spezifische UE
  • Immunvermittelte UEs und Blutungen
  • Für immunvermittelte UEs liegt keine zusammenfassende Analyse der Ereignisse vor, sondern lediglich Ergebnisse für einzelne immunvermittelte UEs für Atezolizumab, welche für die Nutzenbewertung nicht verwertbar sind. Eine abschließende Beurteilung der immunvermittelten UEs ist daher nicht möglich.
  • Für die Endpunkte zu Blutungen (UEs, SUEs, schwere UEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Hand-Fuß-Syndrom
  • Für den Endpunkt Hand-Fuß-Syndrom (schwere UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.
  • Weitere spezifische UEs
  • Für die Endpunkte Alopezie, Diarrhö und Bilirubin im Blut erhöht und für die Endpunkte Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sowie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.
  • In der Gesamtschau zeigt sich bei den Nebenwirkungen hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE, schwere unerwünschte Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Abbruch wegen UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Im Detail zeigen sich bei den spezifischen UE sowohl positive als auch negative Effekte von Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib. Für eine vollständige Bewertung der Nebenwirkungen wäre eine für die Nutzenbewertung geeignete zusammenfassende Analyse der immunvermittelten Nebenwirkungen erforderlich.
  • Bezüglich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich insgesamt weder Vor- noch Nachteile für Atezolizumab + Bevacizumab im Vergleich zu Sorafenib.

b) Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit Child-Pugh B ohne systemische Vortherapie

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Somit ist ein Zusatznutzen für Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab nicht belegt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Atezolizumab + Bevacizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem HCC mit Child-Pugh B ohne systemische Vortherapie liegen keine Daten vor.