Durvalumab (1) – Imfinzi®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens hat der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der pivotalen Studie PACIFIC vorgelegt. Dabei handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte und kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab im Vergleich zu Placebo, jeweils in Verbindung mit einer unterstützenden symptomorientierten Behandlung (Best-Supportive-Care).

Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1 % der Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist

• Für Durvalumab zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1 % der Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Im Ergebnis kann daher bezüglich der Aussagesicherheit nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der PACIFIC-Studie definiert als Zeit von Randomisierung bis Tod jeglicher Ursache.
  • In der bewertungsrelevanten Teilpopulation mit PD-L1-Expression ≥ 1 % verstarben bis zum Datenschnitt vom 22. März 2018 insgesamt 115 Patienten, 70 im Interventionsarm und 45 im Vergleichsarm. Dies entspricht aufgrund der 2:1-Randomisierung einem Anteil von 33,0 % bzw. 49,5 %. Die mediane Überlebenszeit beträgt im Vergleichsarm 29,1 Monate, im Interventionsarm wurde der Median noch nicht erreicht. Der Unterschied ist statistisch signifikant (Hazard Ratio (HR): 0,54; [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,35; 0,81]; p-Wert 0,003).
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegt auf Grundlage der Ergebnisse der PACIFIC-Studie eine deutliche Verbesserung für Durvalumab vor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Der Endpunkt PFS ist in der Studie PACIFIC operationalisiert als Zeit von Randomisierung bis zur ersten objektiven Krankheitsprogression nach RECIST1.1-Kriterien oder bis zum Tod ungeachtet der Todesursache.
  • Das progressionsfreie Überleben war in beiden Studienarmen statistisch signifikant unterschiedlich, zugunsten der Intervention (HR: 0,44; [95%-KI: 0,31;0,63]; p-Wert <0,0001). Durch die Behandlung mit Durvalumab wurde die mediane Zeit bis zum Ereignis um 18,3 Monate verlängert (23,9 Monate vs. 5,6 Monate). Auch der Anteil der Patienten mit Ereignis war im Vergleichsarm mit 72,5 % im Vergleich zu 46,7 % höher.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente Mortalität wurde in der vorliegenden Studie über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST 1.1). Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Visuelle Analogskala EQ-5D
  • Zur Beurteilung des Gesundheitszustands der Studienpatienten liegen Ergebnisse der visuellen Analogskala des EQ-5D zum Auswertungszeitpunkt nach 12 Monaten vor. Zu späteren Auswertungszeitpunkten sind die Rücklaufquoten zu gering.
  • Anstelle der Responderanalysen wird in der Dossierbewertung des IQWIG die Auswertung zur mittleren Veränderung zu Monat 12 gegenüber dem Ausgangswert herangezogen. Der Unterschied zwischen den Studienarmen ist hinsichtlich der Mittelwertdifferenz nicht statistisch signifikant.
  • Für die Nutzenbewertung maßgeblich sind die im Stellungnahmeverfahren nachgereichten Analysen unter Zensierung des Ereignisses Tod. Es zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Globaler Gesundheitsstatus & Funktionsskalen EORTC QLQ-C30
  • Weder der globale Gesundheitsstatus noch die erhobenen Funktionsskalen weisen hinsichtlich der nachgereichten Responderanalysen für die Zeit bis zur Verschlechterung um ≥ 10 Punkte einen statistisch signifikanten Unterschied aus.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität liegt auf Grundlage der Ergebnisse des EORTC QLQ-C30 kein Zusatznutzen von Durvalumab vor.
• Nebenwirkungen
  • Ein Großteil der Patienten in beiden Studienarmen hatte im Verlauf der jeweiligen Behandlung ein unerwünschtes Ereignis. (96,2 % vs. 92,2%). Hinsichtlich der Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, wie auch der schweren unerwünschten Ereignisse mit Schweregrad nach CTCAE von Grad 3/4, zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Im Interventionsarm brachen 16,9 % der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab, im Vergleichsarm 5,6 %. Der Unterschied ist statistisch signifikant unterschiedlich, zuungunsten von Durvalumab (HR: 2,93 [95%-KI: 1,26; 8,54]; p-Wert 0,010).
  • Bei der Betrachtung spezifischer unerwünschter Ereignisse zeigten sich substanzklassencharakteristisch Nachteile hinsichtlich der immunvermittelten schweren UEs mit CTCAE Grad 3/4 (HR: 4,86; [95%-KI: 1,45; 30,21]; p-Wert 0,007).
  • Nachteile für Durvalumab zeigten sich des Weiteren bei den SOCs Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (alle UEs: HR: 1,95; [95%-KI: 1,26; 3,18]; p-Wert 0,002), Herzerkrankungen (SUEs: HR: 5,33; [95%-KI: 1,07; 96,62]; p-Wert 0,039), sowie auf Ebene der PTs beim Schwindelgefühl (UEs: HR: 0,40; [95%-KI: 0,18; 0,89]; p-Wert 0,026) und beim PT Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (UEs: HR: 2,32; [95%-KI: 1,35; 4,29]; p-Wert 0,002).
  • Insgesamt liegen in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ausschließlich Effekte zuungunsten von Durvalumab vor.
• Gesamtbewertung
  • Durvalumab führt im Vergleich zu Best-Supportive-Care zu einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens.
  • Hinsichtlich keiner Subskala der verwendeten Messinstrumente zeigen sich relevante Unterschiede für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität.
  • Dem gegenüber stehen Nachteile bei den Abbrüchen wegen UEs sowie bei bestimmten spezifischen unerwünschten Ereignissen (immunvermittelte schwere UEs, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes, Herzerkrankungen, Schwindelgefühl und Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen).
  • In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass der Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens gegenüber den Nachteilen deutlich überwiegt. Somit wird für Durvalumab unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung ein beträchtlicher Zusatznutzen festgestellt. Es liegt eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor.