Ivacaftor / Tezacaftor / Elexacaftor (7) – Kaftrio®

• Klinische Studien
  • In der Studie 106 wurden Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind oder heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem 2. Allel eine Minimalfunktionsmutation aufweisen, eingeschlossen, je nach Teil der Studie unterschiedliche lang mit IVA/TEZ/ELX + IVA behandelt wurden (teil A: 15 Tage; Teil B: 24 Wochen).
  • Zusätzlich bezieht sich der pharmazeutische Unternehmer auf die Ergebnisse der bereits vom G-BA bewerteten Studie VX18-445-109 (nachfolgend 109) bei Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind.

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

• In Kombination mit Ivacaftor (IVA) liegt bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, ein Anhaltspunkt auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der Unsicherheit durch die Übertragung des Zusatznutzens auf eine jüngere Population, lässt sich ein Anhaltspunkt auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen feststellen.
• Mortalität
  • In der Studie 106 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen, vor allem diejenigen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, stellen einen klinisch relevanten Endpunkt dar und sind als patientenrelevant anzusehen.
  • In der Studie 106 traten keine pulmonalen Exazerbationen und keine Hospitalisierungen aufgrund pulmonaler Exazerbationen auf.
• Morbidität - Symptomatik gemessen über Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised (CFQ-R)
  • Der Endpunkt Symptomatik wurde in der Studie 106 mittels des krankheitsspezifischen, patientenberichteten CFQ-R (Patientenversion) für die Domänen Atmungssystem und gastrointestinale Domäne erhoben. Zusätzlich wurde die Eltern-/Betreuerversion erhoben.
  • Die Auswertung der Domänen des CFQ-R erfolgte in der Studie 106 als absolute Veränderung zu Woche 24.
• Morbidität - forciertes exspiratorisches Ein-Sekunden-Volumen (FEV1%)
  • Das forcierte Ein-Sekunden-Volumen (FEV1), das als Anteil des forcierten Ein-Sekunden-Volumen am standardisierten Normalwert in Prozent als FEV1% dargestellt wird, wurde in den Studien 106 als absolute Veränderung über 24 Wochen Behandlung gemessen. Es bestehen unterschiedliche Auffassungen zur Patientenrelevanz des FEV1%. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Lung Clearance Index (LCI2,5)
  • Der Lung Clearance Index ist ein Maß für die Beurteilung der Ventilationsinhomogenität der Lunge und wird anhand des Gasauswaschtests gemessen.
  • Der LCI2,5 wird als Surrogatendpunkt betrachtet. Auf Grundlage der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studien kann nicht die Schlussfolgerung gezogen werden, dass der LCI2,5 ein valider Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte ist. In der hier zu betrachtenden jungen Patientenpopulation, die noch relativ wenige Symptome aufweist, lässt sich allerdings eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufes nur sehr eingeschränkt messen. Im Stellungnahmeverfahren wurde deutlich, dass der Endpunkt LCI2,5 zur Erfassung von frühen Veränderungen der zystischen Fibrose in der klinischen Praxis in diesem Therapiegebiet etabliert ist. Vor diesem Hintergrund wird der LCI2,5 als relevanter Endpunkt in der hier zu betrachtenden Altersgruppe von Patienten mit zystischer Fibrose für die Nutzenbewertung herangezogen. Da jedoch Langzeitdaten für den LCI2,5 fehlen, ist die Aussagekraft der Ergebnisse im Hinblick auf längerfristige Effekte, wie z. B. auf pulmonale Exazerbationen und die Verbesserung der Symptomatik, eingeschränkt.
  • In der Studie 106 wurde die absolute Veränderung des LCI2,5 nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zu Studienbeginn gemessen.
• Morbidität - Body Mass Index (BMI) und BMI-z-Score
  • Der BMI dient der Bewertung des Körpergewichts in Relation zu seiner Körpergröße. Das Körpergewicht beziehungsweise der BMI ist in der vorliegenden Indikation von Bedeutung, da Entwicklungsstörungen und die gestörte Nährstoffaufnahme zu den typischen Anzeichen der zystischen Fibrose gehören. Dieser Endpunkt wird insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen, als patientenrelevanter Morbiditätsparameter eingeschätzt. Angaben, die für das Alter und Geschlecht adjustiert wurden (z-Scores), werden gegenüber absoluten Werten bevorzugt.
  • In der Studie 106 wurde die Veränderung des BMI sowie altersabhängigen des z-Scores von Körpergewicht zur Körpergröße über 24 Wochen als Endpunkt erhoben.
  • Die eingeschlossenen Kinder wiesen bereits bei Beginn der Studie ein Verhältnis von Körpergewicht zur Körpergröße auf, welches im Normbereich der gesunden Bevölkerung gleichen Alters und Geschlechts liegt (z-Score). Es kann jedoch nicht abschließend bewertet werden, inwieweit das zunehmende Alter und die Entwicklung der Patienten das Ergebnis beeinflusst.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des krankheitsspezifischen, patientenberichteten CFQ-R (Patientenversion) erfasst und umfasst die Domänen körperliches Wohlbefinden, Gefühlslage, soziale Einschränkungen, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung. Zusätzlich wurden die Eltern-/Betreuerversion erfasst.
  • Die Auswertung der Domänen des CFQ-R erfolgte in der Studie 106 als absolute Veränderung zu Woche 24.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie 106 traten unerwünschte Ereignisse (UE) bei allen Kindern auf, schwerer UE (Grad 3 oder 4) erlitt eine Patientin bzw. ein Patient (3,5 %). Bei keinem der Kinder traten schwerwiegende UE (SUE) auf und keines brach die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX + IVA aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
• Fazit
  • In der Gesamtschau kommt der G-BA zu dem Schluss, dass die Übertragbarkeit des Zusatznutzens von IVA/TEZ/ELX + IVA von Jugendlichen und Erwachsenen ab 12 Jahren auf Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit zystischer Fibrose, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, insbesondere vor dem Hintergrund des vergleichbaren Erkrankungsbildes, des progredienten Verlaufs und der Einschränkungen bei der Durchführung von klinischen Studien in dieser Altersgruppe, angenommen wird.
  • Zusammengenommen ergibt sich für IVA/TEZ/ELX + IVA zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren, die homozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, auf Grundlage der Ergebnisse der Studie VX19-445-106 sowie der Ergebnisse der Studie VX18-445-109 bei Jugendlichen und Erwachsenen ab 12 Jahren, ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.