Ivacaftor / Tezacaftor / Elexacaftor (16) – Kaftrio®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Studie VX21-445-124 vor. Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, zum Vergleich von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.

a) Erwachsene mit zystischer Fibrose, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, im CFTR-Gen aufweisen.

• Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen.
• Unsicherheiten ergeben sich für den Endpunkt „schwere unerwünschte Ereignisse“ hinsichtlich der Operationalisierung. Zudem ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Patientinnen und Patienten ohne die in der Studie untersuchten Mutationen eingeschränkt. Die Aussagesicherheit wird daher in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • In der Studie VX21-445-124 trat ausschließlich ein Todesfall im Interventionsarm auf. Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich daher kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen wurden definiert als das gleichzeitige Auftreten von mindestens vier spezifischen Symptomen oder klinischen Zeichen, die eine neue oder veränderte antibiotische Therapie erforderlich machten. Die Auswertung erfolgte über den Anteil der Betroffenen sowie die Ereignisrate pro Jahr, um sowohl Auftreten als auch Häufigkeit im Studienverlauf abzubilden.
  • Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Schwere pulmonale Exazerbationen
  • Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen wurde als Maß für schwere pulmonale Exazerbationen herangezogen. Ausgewertet wurde der Anteil der Patientinnen und Patienten mit mindestens einem Ereignis. Exazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, sind durch diesen Endpunkt mit abgebildet und wurden nicht gesondert betrachtet.
  • Für den Endpunkt schwere pulmonale Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Symptomatik (CFQ-R) – Atmungssystem
  • Für die Domäne Atmungssystem des CFQ-R zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Symptomatik (CFQ-R) – Gastrointestinale Symptome und Gewichtsprobleme
  • Für die Domäne gastrointestinale Symptome und Gewichtsprobleme des CFQ-R zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Körperliches Wohlbefinden, subjektive Gesundheitseinschätzung
  • Für die Domänen körperliches Wohlbefinden und subjektive Gesundheitseinschätzung (Domäne wurde nur bei Patientinnen und Patienten ab 14 Jahren erhoben) des CFQ-R zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Es liegen jedoch für beide Domänen Effektmodifikationen jeweils durch die Merkmale Alter und FEV₁ vor. Für Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahre oder mit einem FEV₁ < 70 % zeigen sich in den betreffenden Domänen statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC. Für Patientinnen und Patienten < 18 Jahre oder mit einem FEV1 ≥ 70 % zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Vitalität, Rollenfunktion
  • Für die Domänen Vitalität und Rollenfunktion (beide Domänen wurde nur bei Patientinnen und Patienten ab 14 Jahren erhoben) des CFQ-R zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Soziale Einschränkungen
  • Für die Domäne soziale Einschränkung des CFQ-R zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Patientinnen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC, für Patienten hingegen nicht.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen, Therapiebelastung
  • Für die Domänen Gefühlslage, Körperbild, Essstörungen und Therapiebelastung des CFQ-R zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz liegt jedoch jeweils nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs, sodass sich nicht ableiten lässt, dass der Unterschied relevant ist.
• Nebenwirkungen - SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs
  • Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs
  • Für den Endpunkt „Ausschlag (UEs)“ in der Kategorie nicht schwerwiegende/nicht schwere Nebenwirkungen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau zeigen sich somit für die Patientenpopulation der Erwachsenen deutliche Vorteile sowohl in der Endpunktkategorie der Morbidität als auch der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Insgesamt ergibt sich für Erwachsene mit zystischer Fibrose, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, ein erheblicher Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.

b) Kinder und Jugendliche im Alter von ≥ 6 bis < 18 Jahren mit zystischer Fibrose, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, im CFTR-Gen aufweisen.

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• Unsicherheiten ergeben sich für den Endpunkt „schwere unerwünschte Ereignisse“ hinsichtlich der Operationalisierung. Zudem ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Patientinnen und Patienten ohne die in der Studie untersuchten Mutationen eingeschränkt. Die Aussagesicherheit wird daher in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Insgesamt ergibt sich somit für Kinder und Jugendliche im Alter von ≥ 6 bis < 18 Jahren mit zystischer Fibrose, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.
• Mortalität
  • In der Studie VX21-445-124 trat ausschließlich ein Todesfall im Interventionsarm auf. Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich daher kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Pulmonale Exazerbationen
  • Pulmonale Exazerbationen wurden definiert als das gleichzeitige Auftreten von mindestens vier spezifischen Symptomen oder klinischen Zeichen, die eine neue oder veränderte antibiotische Therapie erforderlich machten. Die Auswertung erfolgte über den Anteil der Betroffenen sowie die Ereignisrate pro Jahr, um sowohl Auftreten als auch Häufigkeit im Studienverlauf abzubilden.
  • Für den Endpunkt pulmonale Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Schwere pulmonale Exazerbationen
  • Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen wurde als Maß für schwere pulmonale Exazerbationen herangezogen. Ausgewertet wurde der Anteil der Patientinnen und Patienten mit mindestens einem Ereignis. Exazerbationen, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderten, sind durch diesen Endpunkt mit abgebildet und wurden nicht gesondert betrachtet.
  • Für den Endpunkt schwere pulmonale Exazerbationen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Morbidität - Symptomatik (CFQ-R) – Atmungssystem
  • Für die Domäne Atmungssystem des CFQ-R zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Vitalität, Rollenfunktion
  • Für die Domänen Vitalität und Rollenfunktion (beide Domänen wurde nur bei Patientinnen und Patienten ab 14 Jahren erhoben) des CFQ-R zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Die Domänen Vitalität und Rollenfunktion wurden dabei ausschließlich für Patientinnen und Patienten im Alter von 14 bis 17 Jahren erhoben. Ob diese Effekte auch auf jüngere Altersgruppen übertragbar sind, bleibt unklar, da entsprechende Domänen des CFQ-R für Kinder unter 14 Jahren nicht vorgesehen waren.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Soziale Einschränkungen
  • Für die Domäne soziale Einschränkung des CFQ-R zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC. Es liegt jedoch eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht vor. Für Patientinnen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC, für Patienten hingegen nicht.
• Nebenwirkungen - SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs
  • Für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs
  • Für den Endpunkt „Ausschlag (UEs)“ in der Kategorie nicht schwerwiegende/nicht schwere Nebenwirkungen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor + BSC gegenüber Placebo + BSC.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau zeigen sich für die Patientenpopulation der Kinder und Jugendlichen im Alter von ≥ 6 bis < 18 Jahren deutliche Vorteile sowohl in der Endpunktkategorie der Morbidität als auch der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Bei der Interpretation der Ergebnisse der Kinder und Jugendlichen im Alter von ≥ 6 bis < 18 Jahren ist zu berücksichtigen, dass Patientinnen und Patienten in dieser Altersgruppe aufgrund des typischerweise weniger fortgeschrittenen Krankheitsverlaufs eine geringere Symptomlast als Erwachsene aufweisen. Es bestehen daher Unsicherheiten, ob Kinder und Jugendliche im Alter von ≥ 6 bis < 18 Jahren kurzfristig im gleichen Maße von der Behandlung profitieren wie erwachsene Patientinnen und Patienten. Langzeitdaten liegen ebenfalls nicht vor.
  • Insgesamt ergibt sich somit für Kinder und Jugendliche im Alter von ≥ 6 bis < 18 Jahren mit zystischer Fibrose, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, ein beträchtlicher Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.

c) Kinder im Alter von ≥ 2 bis < 6 Jahren mit zystischer Fibrose, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, im CFTR-Gen aufweisen.

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Aufgrund der Unsicherheit durch die Übertragung des Zusatznutzens auf eine jüngere Patientenpopulation lässt sich für die Aussagesicherheit lediglich ein Anhaltspunkt feststellen.
• In der Gesamtschau ergibt sich, unter Übertragung der Ergebnisse der Studie VX21-445-124 bei 6- bis 17-jährigen Kindern und Jugendlichen, für Kinder im Alter von ≥ 2 bis < 6 Jahren mit zystischer Fibrose die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC.
• Obgleich für Kinder im Alter von ≥ 2 bis < 6 Jahren keine direkt vergleichenden Studiendaten vorliegen, stützt sich die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf folgende Aspekte.
• Zum einen handelt es sich bei der zystischen Fibrose um eine vererbbare Multisystemerkrankung, bei der Mutationen im CFTR-Gen Störungen im Chloridkanal exokriner Drüsen verursachen. Die pathophysiologischen Hintergründe (Störung im Chlorid-Kanal) sind somit für die hier relevante Patientenpopulation der ≥ 2 bis < 6 Jahre alten Kinder mit denen der älteren Patientinnen und Patienten identisch.
• Die zystische Fibrose verläuft progredient, wobei jüngere Kinder, so wie die hier zu betrachtenden Patientengruppe, weniger Symptome aufweisen, ohne dass dies die Bedeutung patientenrelevanter Endpunkte grundsätzlich eingeschränkt. Dadurch lässt sich jedoch eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufes auf patientenrelevante Endpunkte nur bedingt messen.
• Die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie (BSC) ist für alle Kinder, Jugendlichen und Erwachsenen mit zystischer Fibrose, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die keine F508del-Mutation und keine Gating-Mutation ist, identisch. Insofern ist dadurch ein maßgebliches Kriterium für eine Evidenzübertragung im Rahmen der frühen Nutzenbewertung gegeben.
• Bei den anzulegenden Maßstäben für die Anerkennung von Evidenz auf Grundlage einer niedrigen Evidenzstufe werden zudem die Besonderheiten und Limitierungen in der Durchführung von pädiatrischen klinischen Studien berücksichtigt.
• Auch dem Bewertungsbericht der Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) ist zu entnehmen, dass eine Übertragung der Ergebnisse von älteren Patientinnen und Patienten auf Kinder im Alter von ≥ 2 bis < 6 Jahren als sachgerecht angesehen wird. Die Zulassung stützt sich dabei auf vergleichbare pharmakokinetische Profile sowie den gemeinsamen pathophysiologischen Krankheitsmechanismus (CFTR-Dysfunktion).
• Insgesamt wird daher aufgrund der identischen genetischen Ursache und einer vergleichbaren Pathophysiologie der Erkrankung, angenommen, dass die positiven Effekte von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor aus der Studie VX21-445-124 bei 6- bis 17-jährigen Kindern und Jugendlichen auch auf Kinder im Alter von ≥ 2 bis < 6 Jahren übertragbar sind.