Dupilumab (1) – Dupixent®

• Klinische Studien
  • Die vorgelegte Studie CHRONOS (n=740) ist eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte multizentrische Phase-3-Studie in welcher Dupilumab in Kombination mit topischen Glukokortikoiden (TCS) gegenüber Placebo in Kombination mit TCS verglichen wird.
  • Im Dossier zieht der pharmazeutische Unternehmer außerdem die Studie CAFE für den Nachweis des Zusatznutzens heran. Die CAFE Studie stellt eine randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie dar, in welcher Dupilumab mit Placebo verglichen wird.

a) Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei erwachsenen Patienten, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen

• Zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) bei erwachsenen Patienten, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen, liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Dupilumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Insgesamt wird daher für die Aussagesicherheit ein Hinweis abgeleitet.
• Mortalität
  • In den beiden relevanten Studienarmen traten bis zu Woche 52 keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Juckreiz (Peak Pruritus NRS)
  • Es wird die Verbesserung um ≥ 4 Punkte bis Woche 52 betrachtet. Für den Endpunkt Juckreiz zeigte sich für die relevante Teilpopulation der CHRONOS Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dupilumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Im Dupilumab-Arm zeigte sich bei 69,7 % der Patienten eine Verbesserung des Juckreizes im Kontrollarm hingegen kam es bei 36,9 % der Patienten zu einer Verbesserung (Relatives Risiko (RR) 1,89; 95 %-Konfidenzintervall (KI) [1,50; 2,39]; p < 0,0001).
  • Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalyse zeigen ebenfalls einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Dupilumab beim Erreichen einer Verbesserung des Juckreizes (RR: 1,64; 95 %-KI [1,27; 2,12]).
• Morbidität - Eczema Area and Severity Index (EASI 75 und EASI 90 Response)
  • Ein EASI 75 – bzw. ein EASI 90 - Response wird als patientenrelevant gewertet. Es zeigen sich für beide Response-Schwellenwerte (EASI 75 und EASI 90) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dupilumab (EASI 75: RR 1,52; 95 %-KI [1,28; 1,81]; p < 0,001; EASI 90: RR 2,03; 95 %-KI [1,56; 2,63]; p < 0,001).
  • Unter der Therapie mit Dupilumab erreichten zu Woche 52 73 % der Patienten einen EASI 75-Repsonse, wobei unter der Behandlung mit Placebo+TCS hingegen nur 47,9 % der Patienten einen EASI 75 erzielten. Einen EASI 90 erreichten zu Woche 52 56,6 % der Patienten im relevanten Dupilumab Arm und 27,9 % der Patienten im Placebo+TCS Arm.
  • Die Ergebnisse der Senitivitätsanalysen zeigen ebenfalls einen statistisch signifikanten Unterschied für beide Operationalisierungen.
• Morbidität - Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD 75 und SCORAD 90)
  • Ein SCORAD 75 – bzw. ein SCORAD 90 - Response wird als patientenrelevant gewertet. Es zeigen sich für beide Response-Schwellenwerte (SCORAD 75 und SCORAD 90) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dupilumab (SCORAD 75: RR 2,25; 95 %-KI [1,57; 3,22]; p < 0,001; SCORAD 90: RR 1,77; 95 %-KI [0,89; 3,54]; p < 0,119).
  • Unter der Therapie mit Dupilumab erreichten zu Woche 52 39,4 % der Patienten einen SCORAD 75-Repsonse unter der Behandlung mit Placebo+TCS erzielten hingegen nur 17,5 % der Patienten einen SCORAD 75. Einen SCORAD 90 erreichten zu Woche 52 12,1 % der Patienten im relevanten Dupilumab Arm und 6,8 % der Patienten im Placebo+TCS Arm.
  • Die Ergebnisse der Senitivitätsanalysen zeigen ebenfalls einen statistisch signifikanten Unterschied für beide Operationalisierungen.
• Morbidität - Schlafstörungen (SCORAD-VAS)
  • Für die mittlere Veränderung für den patientenrelevanten Endpunkt Schlafstörungen, zeigt sich ein statistisch signifikanter, positiver Effekt zugunsten von Dupilumab+TCS im Vergleich zu Placebo+TCS (-4,1 vs. -2,9 MD -1,2 [95 %-KI -1,6; -0,7]; p < 0,001). Dabei handelt es sich um einen klinisch relevanten Effekt.
• Morbidität - Patientenberichtete Symptomatik (POEM)
  • Für die mittlere Veränderung für die patientenberichtete Symptomatik zeigt sich ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter, positiver Effekt zugunsten von Dupilumab+ TCS im Vergleich zu Placebo+TCS (-13,8 vs. -6,7 MD -7,0 [95 %-KI -8,5; -5,6]; p < 0,001).
• Morbidität - Gesundheitszustand (VAS des EQ-5D)
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D-VAS) zeigt sich für die mittlere Veränderung zu Woche 52 gegenüber Studienbeginn ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dupilumab. (21,4 vs. 15,2; MD 6,2 [95 %-KI 2,46; 9,85]; p < 0,001). Die klinische Relevanz dieses Effektes lässt sich aber nicht abschließend beurteilen, da das 95 %-KI der standardisierten Mittelwertdifferenz nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2 liegt (Hedges’ g: 0,37 [0,15; 0,59]).
• Lebensqualität - Dermatology Life Quality Index (DLQI)-Response
  • Für den Anteil der Patienten mit einem DLQI von 0 oder 1 zeigt sich zu Woche 52 ein statistisch signifikanter Vorteil für Dupilumab (45,5 % der Patienten) im Vergleich zu Placebo+TCS (17,8 % der Patienten) (RR 2,55; 95 %-KI [1,82; 3,58] p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • In den Behandlungsgruppen ergeben sich zwischen Dupilumab+TCS und Placebo+TCS keine statistisch signifikanten Unterschiede für den Endpunkt SUE.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt zwar ein statistisch signifikanter Unterschied vor, allerdings wird von einem nicht mehr als geringfügigen Effekt ausgegangen (RR 0,33; 95 %-KI [0,10; 1,07] p < 0,049).
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Dupilumab zur Behandlung der mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei erwachsenen Patienten, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen, liegen aus der CHRONOS Studie Ergebnisse im Vergleich zu Placebo+TCS zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Zusammenfassend zeigen sich anhand der vorgelegten Daten unter der Endpunktkategorie Morbidität für die Symptome Juckreiz und Schlafstörungen, die patientenberichtete Symptomatik, den Gesundheitszustand, der Verbesserung des EASI Scores um 75 % bzw. 90 % sowie der Verbesserung des SCORAD Scores um 75 % ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Dupilumab+TCS gegenüber Placebo+TCS.
  • Ebenso ergibt sich in der Endpunktkategorie der Lebensqualität beim Erreichen eines DLQI von 0 oder 1 ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Dupilumab+ TCS gegenüber Placebo+TCS.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich Nachteile für die Behandlung mit Dupilumab hinsichtlich der Endpunkte Augenerkrankungen und Konjunktivits.
  • Somit zeigen sich positive Effekte für Morbidität und Lebensqualität sowie ein nachteiliger Effekt hinsichtlich Nebenwirkungen. Diese negativen Effekte stellen die beträchtlichen positiven Effekte von Dupilumab jedoch nicht in Frage.
  • In der Gesamtschau werden die positiven Effekte von Dupilumab auf alle untersuchten Morbiditäts-Endpunkte und auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet und das Ausmaß des Zusatznutzens als beträchtlich eingestuft.