Blinatumomab (9) – Blincyto®

• Klinische Studien
  • Es handelt sich bei der Studie E1910 um eine laufende, randomisierte, kontrollierte, offene Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Blinatumomab-Monotherapie alternierend mit Chemotherapie (4+4=8 Zyklen) gegenüber einer alleinigen Chemotherapie (4 Zyklen) bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einer neu diagnostizierten BCR/ABL-negativen B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen einer Konsolidierungstherapie.

Erwachsene mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL; Konsolidierungstherapie

• In der Gesamtschau stellt der G-BA aufgrund von deutlichen Vorteilen im Gesamtüberleben und Rezidivfreiem Überleben einen beträchtlichen Zusatznutzen von Blinatumomab für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie fest.
• Insgesamt leitet der G-BA hinsichtlich der Aussagekraft der Nachweise einen Anhaltspunkt für den festgestellten Zusatznutzen ab.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist definiert als Zeitraum ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Blinatumomab alternierend mit Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie vor.
  • Zum vorliegenden Datenschnitt waren im Blinatumomab-Arm 30 Personen (19,7 %) und im Chemotherapie-Arm 53 Personen (39,6 %) verstorben.
  • Die mediane Überlebenszeit wurde in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als deutliche Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Rezidivfreies Überleben
  • Der Endpunkt Rezidivfreies Überleben (RFS) ist definiert als Zeit ab Randomisierung/Aufnahme in Step 3 bis zum Zeitpunkt eines Rezidivs oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Rezidivfreies Überleben liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Blinatumomab alternierend mit Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie vor.
  • Die mediane Zeit bis zum Ereignis wurde nicht erreicht.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung des Rezidivfreien Überlebens wird als deutliche Verbesserung bewertet.
  • Es bestehen jedoch Unsicherheiten, inwieweit das kurative Behandlungsziel bereits nach der Intensivierungstherapie und vor Erhalt der Konsolidierungsphase als erreicht angesehen werden kann.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie E1910 war eine vollständige Datenerhebung nur für schwere unerwünschte Ereignisse (UE) mit CTCAE-Grad ≥ 3, mit Ausnahme der „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ und „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“, bei denen nur UE des CTCAE-Grads 4 und 5 erfasst wurden, sowie für UE von besonderem Interesse vorgesehen.
  • Es liegen damit keine Daten für die Gesamtzahl der UE und für schwerwiegende UE (SUE) vor.
  • Es war nur eine selektive Erhebung einzelner UE unabhängig des Schweregrads und SUE vorgesehen.
  • „Expedited UE“ wurden nach CTCAE-Version 5.0 klassifiziert. Es handelt sich hier jedoch um UE, die z. T. selektiv nur für je eine Behandlungsgruppe definiert und erhoben wurde.
  • Zudem wurde eine Erhebung von UE beschrieben, die in einem möglichen, wahrscheinlichen oder nachgewiesenen Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen. Diese wird als nicht valide angesehen.
  • Angaben zur medianen Beobachtungsdauer für UE wurden nicht vorgelegt.
  • Aufgrund der alternierenden Applikation der nebenwirkungsreichen Chemotherapie bestehen Unsicherheiten, ob eine Time-to-Event Analyse in diesem Fall weniger verzerrt wäre als das RR.
  • Aufgrund der im Interventionsarm längeren Behandlungsdauer als im Vergleichsarm (alternierende Applikation der Chemotherapie mit Blinatumomab) kann eine Time-to-Event Analyse grundsätzlich besser geeignet sein als die durchgeführte Analyse zum Relativen Risiko.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Es zeigt sich für den Endpunkt schwere UE kein signifikanter Unterschied.
  • Abbruch wegen UE
  • Für UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, konnten keine Angaben zur vollständigen Erhebung identifiziert werden.
  • Inwieweit UE, die zum Therapieabbruch führten, vollständig erhoben wurden ist unklar.
  • Jedoch wird ein Abbruch der Therapie aufgrund eines UE z. T. für UE CTCAE-Grad ≥ 3 beschrieben.
  • Zudem ist unklar, ob UE, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen waren, berücksichtigt wurden.
  • Die Daten werden insgesamt als nicht bewertbar erachtet.
  • Spezifische UE
  • In der Studie E1910 zeigt sich für den Endpunkt „Erkrankungen des Nervensystems“ (schweres UE) und „neurologische Ereignisse“ (UE von besonderem Interesse) ein signifikanter Unterschied zum Nachteil von Blinatumomab.
  • Für den Endpunkt „Leukozyten erniedrigt“ (schweres UE) zeigt sich ein signifikanter Unterschied zum Vorteil von Blinatumomab.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen liegen für die SUE keine Daten und für Therapieabbrüche aufgrund von UE keine geeigneten Daten vor.
  • Bei den schweren UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Im Detail zeigen sich überwiegend Nachteile bei den spezifischen UE.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung liegen Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen aus der laufenden, randomisierten, kontrollierten, offenen Studie E1910 zum Vergleich von einer Blinatumomab-Monotherapie alternierend mit Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Blinatumomab. Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als deutliche Verbesserung bewertet.
  • Für den Endpunkt Rezidivfreies Überleben liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Blinatumomab vor. Das Ausmaß der erzielten Verlängerung des Rezidivfreien Überlebens wird als deutliche Verbesserung bewertet.
  • Es liegen keine Daten für die Endpunktkategorie Lebensqualität vor.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen nur Daten für schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), UE des CTCAE-Grads 4 und 5 (SOC „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“ und „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“) sowie für UE von besonderem Interesse vor.
  • Bei den schweren UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Im Detail zeigen sich überwiegend Nachteile bei den spezifischen UE.
  • In der Gesamtschau stellt der G-BA aufgrund von deutlichen Vorteilen im Gesamtüberleben und Rezidivfreiem Überleben einen beträchtlichen Zusatznutzen von Blinatumomab für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie fest.