Blinatumomab (2) – Blincyto®

• Klinische Studien
  • Für die erneute Nutzenbewertung des Wirkstoffs Blinatumomab legte der pharmazeutische Unternehmer die randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie 00103311 (TOWER) vor.

Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL)

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie TOWER als primärer Endpunkt erhoben und war definiert als der Zeitraum ab der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache oder bis zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung.
  • Die Behandlung mit Blinatumomab führte gegenüber einer Behandlung mit SOC-Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio (HR) 0,71; 95 %-Konfidenzintervall (KI) [0,55; 0,93]; p = 0,012).
  • Die mediane Überlebenszeit betrug im Blinatumomab-Arm 7,7 Monate und im Kontrollarm 4,0 Monate. Durch Blinatumomab wurde die mediane Überlebenszeit folglich um 3,7 Monate verlängert.
  • Insgesamt wird durch Blinatumomab gegenüber der Behandlung mit einer SOC-Chemotherapie eine moderate Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht.
• Morbidität - Komplette Remission (CR, CR/CRh/CRi)
  • Eine komplette Remission (CR) innerhalb der ersten zwei Behandlungszyklen erreichten im Blinatumomab-Arm 91 Patienten (33,6 %) und im SOC-Chemotherapie-Arm 21 Patienten (15,7 %). Durch die Behandlung mit Blinatumomab kam es im Vergleich zu einer Behandlung mit SOC-Chemotherapie zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Rate der kompletten Remission (CR) (Relatives Risiko (RR) 2,14; 95 %-KI [1,40; 3,28]; p < 0,001).
  • Für den kombinierten Endpunkt aus der Rate der CR, der Rate der kompletten Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) und der Rate der kompletten Remission mit unvollständiger Erholung des peripheren Blutbildes (CRi) zeigte sich ebenfalls ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten einer Blinatumomab-Behandlung (RR 1,78; 95 %-KI [1,29; 2,47]; p < 0,001). Eine komplette Remission während der ersten zwei Behandlungszyklen im Sinne des kombinierten Endpunktes CR/CRh/CR erreichten 119 Patienten (43,9 %) unter Blinatumomab und 33 Patienten (24,6 %) unter SOC-Chemotherapie.
  • Da für 68 Patienten (25,1 %) im Blinatumomab-Arm und 65 Patienten (48,5 %) im SOC-Chemotherapie-Arm Post-Baseline-Angaben zur CR/CRh/CRi fehlten, wurde für diese Patienten von einem Nichtansprechen ausgegangen und die Werte entsprechend vom pharmazeutischen Unternehmer imputiert. Durch die Datenimputation kann eine potentielle Verzerrung der Ergebnisse zugunsten von Blinatumomab nicht ausgeschlossen werden.
  • Sensitivitätsanalysen unter ausschließlicher Berücksichtigung von Patienten, für die Post-Baseline-Werte der CR und der CR/CRh/CRi vorlagen, zeigen einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten von Blinatumomab für den Endpunkt CR (p = 0,013).
  • Die Endpunkte CR sowie CR/CRh/CRi werden in der vorliegenden Bewertung daher als Endpunkte unklarer Relevanz eingestuft und nur ergänzend dargestellt. Es kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30 ermittelt.
  • Da die Rücklaufquoten vergleichbar mit den Rücklaufquoten für die Symptomskalen des EORTC QLQ-C30 sind, werden die Ergebnisse für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“, insgesamt nicht als verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • Es traten bei nahezu allen Studienteilnehmern unerwünschte Ereignisse (UE) auf. Die Behandlungsdauern zwischen dem Blinatumomab-Arm (89,0 Jahre) und dem SOC-Chemotherapie-Arm (14,8 Jahre) unterschieden sich deutlich. Ein Vergleich der UE zwischen den Behandlungsarmen unterliegt daher einer Verzerrung zuungunsten von Blinatumomab.
  • Anhand der unadjustierten Ereignisraten zeigen sich statistisch signifikante Nachteile einer Behandlung mit Blinatumomab in den Kategorien schwerwiegende UE (SUE) und Infusionsreaktionen. Dem stehen statistisch signifikante Vorteile für Blinatumomab für die UE Neutropenie und Zytopenie gegenüber.
  • In Anbetracht der bedeutsamen Unterschiede in den Behandlungszeiten zwischen den Therapiearmen wurden zusätzliche Analysen (Expositionszeit-adjustierte Inzidenzraten), welche die Behandlungszeit auf Patientenebene berücksichtigen, für schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3), SUE sowie den zu Therapieabbrüchen führenden UE einbezogen.
  • Die Ergebnisse der Expositionsadjustierung der UE auf Patientenebene zeigen für schwere UE, SUE und den zu Therapieabbrüchen führenden UE statistisch signifikante Vorteile für Blinatumomab.
  • Zusammenfassend weisen sowohl die Ergebnisse auf der Grundlage der unadjustierten Ereignisraten als auch die expositionsadjustierten Daten auf Patientenebene gravierende Verzerrungen auf, welche insgesamt dazu führen, dass eine abschließende Bewertung der vorliegenden Daten zu den UE nicht möglich ist.
• Gesamtbewertung
  • Für die erneute Nutzenbewertung von Blinatumomab zur Behandlung Erwachsener mit Philadelphia-Chromosom negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der Studie TOWER vor, in der Blinatumomab mit einer Standard-of-Care-Chemotherapie verglichen wurde.
  • In Hinblick auf das Gesamtüberleben führte Blinatumomab zu einer moderaten Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 3,7 Monaten (7,7 Monate vs. 4,0 Monate).
  • Eine Bewertung der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität konnte nicht vorgenommen werden, da der Anteil an Patienten, von denen keine Daten vorliegen, bereits zu frühen Auswertungszeitpunkten sehr hoch ist. Es kann daher nicht beurteilt werden, wie sich Blinatumomab auf die krankheitsspezifische Symptomatik und die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten auswirkt.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten zu den unerwünschten Ereignissen ist ein Nachteil von Blinatumomab gegenüber der Standard-of-Care-Chemotherapie insgesamt unwahrscheinlich. Die vorliegenden Daten zu den unerwünschten Ereignissen weisen jedoch Verzerrungen auf, die eine abschließende Bewertung nicht ermöglichen.
  • In der Gesamtschau wird eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens festgestellt, da eine moderate Verlängerung der Lebensdauer erzielt wird, ohne Nachteile bei den Nebenwirkungen. Es verbleiben Unsicherheiten aufgrund fehlender aussagekräftiger Daten zur Morbidität und Lebensqualität.