Blinatumomab (3) – Blincyto®

• Klinische Studien
  • Maßgeblich für die Zulassung war die einarmige Phase II Studie MT103-205.
  • MT103-205 ist eine unkontrollierte, multizentrische Studie der Phase I/II zur Untersuchung von Wirksamkeit und Sicherheit von Blinatumomab bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläuferzell-ALL.
  • Für einen Evidenztransfer von erwachsenen Patienten auf die bewertungsgegenständlichen pädiatrischen Patienten zieht der pharmazeutische Unternehmer ferner die Studie 00103311 (TOWER) heran. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte Studie bei erwachsenen ALL-Patienten, die auch der Nutzenbewertung vom 7. Dezember 2017 zugrunde lag.

Pädiatrische Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL, die refraktär ist oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien rezidiviert ist oder nach vorangegangener allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation rezidiviert ist

• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Blinatumomab in der vorliegenden Indikation aufgrund der limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Zum Studienende waren 68,8 % der 70 mit Blinatumomab behandelten Studienpatienten verstorben.
  • Die mediane Überlebensdauer betrug 7,5 Monate.
• Morbidität - Komplettremission
  • Eine Komplettremission war in Studie MT103-205 operationalisiert als das Erreichen eines Blastenanteils im Knochenmark von weniger als 5 %, in Verbindung mit einem fehlenden Nachweis zirkulierender Blasten oder extramedullärer Erkrankung, sowie dem Erreichen des Knochenmarkstatus M1 bei vollständiger Erholung des peripheren Blutbilds.
  • Insgesamt erreichten zum Datenschnitt vom 12. Januar 2015 38,6 % der Patienten innerhalb der ersten beiden Blinatumomab-Zyklen eine Komplettremission.
  • Der Endpunkt CR ist ein wichtiger Prognosefaktor und relevant für die Therapieentscheidung in der vorliegenden Indikation. Eine CR verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist für die Nutzenbewertung grundsätzlich patientenrelevant. Vorliegend erfolgte die Erhebung des Endpunkts nicht symptombezogen, sondern auf Basis von Laboruntersuchungen. Eine Validierung der CR als Surrogatparameter für weitere patientenrelevante Endpunkte liegt nicht vor. Der Endpunkt wird in der vorliegenden Bewertung als Endpunkt unklarer Relevanz eingestuft und nur ergänzend dargestellt. Es kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - MRD-Remission
  • Eine molekulare Komplettremission innerhalb der ersten beiden Behandlungszyklen, definiert als Reduktion der Leukämiezellen auf weniger als 10-4, erreichten 15 Patienten in Studie MT103-205.
  • Das Erreichen der MRD-Negativität wird als ein wichtiger Prognosefaktor in der Therapie der ALL angesehen. In Studien konnte zudem ein Zusammenhang zwischen MRD-Negativität und Rezidiven bzw. Mortalität gezeigt werden. Eine Validierung der MRD-Negativität als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben liegt nicht vor. Der Endpunkt wird daher ergänzend dargestellt. Es wird keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens aus den Ergebnissen abgeleitet.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse wurden in der Studie MT103-205 von Behandlungsbeginn bis 30 Tage nach der letzten Blinatumomab-Infusion, dem Studienende oder dem Beginn einer Folgetherapie erhoben. Im Follow-up wurden nur noch therapieassoziierte Nebenwirkungen erfasst.
  • Alle Studienpatienten wiesen im Beobachtungszeitraum ein unerwünschtes Ereignis (UE) auf. 87,1 % der Patienten wiesen ein UE mit Schweregrad nach CTCAE von ≥ 3 auf; 55,7 % der Patienten ein schwerwiegendes UE (SUE). 4 der 70 Patienten der Full-Analysis-Set-Population mussten aufgrund eines unerwünschten Ereignisses die Studienmedikation abbrechen.
  • Hinsichtlich der UE mit Schweregrad nach CTCAE von ≥ 3 traten auf Ebene der Preferred Terms Anämien, Thrombozytopenien, febrile Neutropenine, Leukopenien, Neutropenien, Zytokin-Freisetzungssyndrome, Hypokaliämien, Hypertonien, Pyrexien, sowie Erhöhungen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase und des Weiteren niedrige Werte bezüglich der Neutrophilen-, Thrombozyten- und Leukozytenzahl mit einer Häufigkeit von mehr als 5 Prozent auf. Für die SUE gilt dies für die Nebenwirkungen febrile Neutropenien, zytokin-Freisetzungssysndrome und Pyrexien.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Blinatumomab zur Behandlung pädiatrischer ALL-Patienten liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen aus der nicht kontrollierten Studie MT103-205 vor.
  • Die vorliegenden historischen Daten sind weder für einen naiven noch für einen durch Propensity-Score-Matching adjustierten indirekten Vergleich geeignet und werden insbesondere aufgrund der unzureichenden Informationen zur Studienpopulationen und Unsicherheiten bezüglich des angewendeten Adjustierungsverfahrens als nicht geeignet zum Nachweis des Zusatznutzens angesehen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns sowie der nicht geeigneten historischen Kontrolle ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse insgesamt nicht möglich. Ein Evidenztransfer ist ferner nicht sachgerecht.
  • Damit sind auch eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.