Blinatumomab (1) – Blincyto®

• Klinische Studien
  • Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige multizentrische offene Studie der Phase II.
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudie MT103-211 vor.

Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL)

• Für erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL) liegt ein Zusatznutzen vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage dies zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Blinatumomab auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant sind in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation die fehlende Kontrollgruppe in der Studie MT103-211 und die fehlende Validität des vorgelegten historischen Vergleichs.
• Mortalität
  • In der Studie MT103-211 wird der Endpunkt „Gesamtüberleben“ als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Im primären Analyseset dieser Studie waren bis zum Datum der letzten Nachbeobachtung 116 der 189 Patienten (61,4 %) verstorben.
  • Das mediane Gesamtüberleben lag bei 6,1 Monaten bei einer medianen Beobachtungszeit von 9,8 Monaten (95 % KI: [7,1; 12,0].
  • Die Ein-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 27,9 % (95%-KI: [20,3; 36,1]).
  • Der Endpunkt Mortalität in der Studie MT103-211 ist als valide einzuschätzen.
• Morbidität - komplette Remission (CR)
  • In der Zulassungsstudie MT103-211 erreichten 81 Patienten (42,9 %) den primären Endpunkt komplette Remission (CR) / komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh).
  • Eine komplette Remission (CR) verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist patientenrelevant, Symptome wurden im vorliegenden Fall jedoch nicht erhoben.
  • Auch eine Validierung der CR als Surrogatparameter für weitere patientenrelevante Endpunkte, z.B. Mortalität, liegt nicht vor.
  • Der Endpunkt „Komplette Remission“ ist ein wichtiger Prognosefaktor und relevant für die Therapieentscheidung.
  • Der in der Studie MT103-211 gewählte primäre Endpunkt berücksichtigt jedoch nicht die Dauer des Ansprechens.
  • Es ist darüber hinaus unklar, ob dem Erreichen der CRh eine vergleichbare klinische Relevanz zukommt, wie dem Erreichen der CR.
  • Der primäre Endpunkt wurde in der Bewertung als Endpunkt unklarer Relevanz eingestuft und ergänzend dargestellt.
• Morbidität - MRD-Ansprechrate
  • Innerhalb von zwei Behandlungszyklen mit Blinatumomab erreichten 65 Patienten (34,4 %) ein MRD-Ansprechen und 53 Patienten (28,0 %) ein komplettes MRD-Ansprechen.
  • Für 8 Patienten lagen keine MRD-Daten vor. Diese Patienten gingen als Non-Responder in die Analyse ein.
  • Das Erreichen der MRD-Negativität wird als ein wichtiger Prognosefaktor in der Therapie der ALL angesehen und es konnte in Studien ein Zusammenhang zwischen MRD-Negativität und Rezidiven bzw. Mortalität gezeigt werden, aber es liegen keine Studien für die Patientenpopulation mit r/r B-Vorläufer ALL vor.
  • Eine formale Validierung der MRD-Negativität als Surrogatparameter für das Überleben liegt nicht vor.
  • MRD-Negativität wurde in der Bewertung als Endpunkt unklarer Relevanz eingestuft und unterstützend dargestellt.
  • Es ist unklar, in wieweit mit diesem Endpunkt Rückschlüsse auf Therapieeffekte möglich sind.
  • Es kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Lebensqualität
  • In der Studie MT103-211 wurde die Lebensqualität nicht erhoben.
  • Somit liegen zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität für Blinatumomab keine Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • Bei fast allen Patienten traten mindestens einmal unerwünschte Ereignisse auf.
  • UE von besonderem Interesse, die nach Therapiebeginn auftraten, waren neurologische Ereignisse (51,9 %), Infektionen (63,0 %), Infusionsreaktionen (28,6 %), CRS (12,7 %), Tumorlyse-Syndrom (4,2 %), Medikationsfehler (3,2 %), erhöhte Leberenzymwerte (27,5 %), Neutropenie und febrile Neutropenie (42,9 %), verringertes Immunglobulin (11,1 %) und Kapillarlecksyndrom (0,5 %).
  • Bei 63 Patienten (33,3 %) führte ein UE zur Therapieunterbrechung, am häufigsten aufgrund von neurologischen Nebenwirkungen.
  • Bei der Bewertung der Sicherheit durch die Zulassungsbehörde wurde darauf hingewiesen, dass Langzeitergebnisse zur Sicherheit von Blinatumomab aus der Studie MT103-211 nur für 12 Patienten vorliegen.
  • Insgesamt hatten nur 10 Patienten 2 Zyklen der initialen Therapie plus weitere 3 Zyklen Konsolidierungstherapie erhalten.
  • Das Risiko, das mit einer Langzeittherapie einhergeht, wurde im Rahmen einer Analyse der UE über die Expositionsdauer ermittelt. Es lag kein Nachweis eines erhöhten Risikos bei längerer Expositionsdauer vor.
  • Allerdings wurde die Validität der Analyse aufgrund der sehr kleinen untersuchten Patientenpopulation als gering eingestuft.
  • Das Schadenspotential von Blinatumomab kann momentan nicht valide bewertet werden.
  • Daher kann hinsichtlich der Nebenwirkungen keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA ausgehend von der Zulassung und den in der vorgenannten Studie beobachteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen, sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung als auch unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens:
  • Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA ausgehend von der Zulassung und den in der vorgenannten Studie beobachteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen, sowie unter Berücksichtigung der eingegangenen Stellungnahmen, der mündlichen Anhörung als auch unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens:
  • Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.