Blinatumomab (5) – Blincyto®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ALCANTARA handelt es sich um eine einarmige, offene Phase-II-Studie.
  • Bei der Studie 20160462 handelt es sich um eine retrospektive, nicht interventionelle Kohortenstudie, basierend auf Datenbanken von drei Studienzentren in Italien und Spanien.
  • In der kontrollierten Studie TOWER wurde Blinatumomab im Vergleich zu einer Salvage-Chemotherapie in der Population der Patienten mit einer rezidivierten oder refraktären Philadelphia Chromosom negativen B-Vorläufer ALL untersucht.

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, CD19-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL), bei denen die Behandlung mit mindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fehlgeschlagen ist und die keine alternativen Behandlungsoptionen haben

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagesicherheit wird mit einem Anhaltspunkt bewertet, weil nur eine einarmige Studie vorliegt und eine vergleichende Bewertung nicht möglich ist.
• In der Gesamtschau wird für Blinatumomab ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Blinatumomab in der vorliegenden Indikation aufgrund der limitierten Datengrundlage auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schwergrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben war in der Studie ALCANTARA operationalisiert als Zeit von der ersten Infusion mit Blinatumomab im ersten Behandlungszyklus bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Zum finalen Datenschnitt betrug die mediane Beobachtungszeit 25,1 Monate. Von den 45 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren zu diesem Zeitpunkt 37 (82,2 %) verstorben.
  • Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lassen sich insgesamt anhand der Ergebnisse der Studie ALCANTARA keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens in der Kategorie Mortalität ableiten.
• Morbidität - Komplette Remission
  • Der Endpunkt Komplette Remission stellte in der Studie ALCANTARA den primären Endpunkt dar. Operationalisiert war der Endpunkt als Anteil an Patienten, die eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) innerhalb von 2 Behandlungszyklen erreicht haben.
  • In der Studie ALCANTARA hatten 14 (31,1 %) der Patienten eine CR, 16 (35,6 %) der Patienten eine CR oder CRh bzw. 18 (40,0 %) der Patienten eine CR, CRh bzw. CRi nach den ersten beiden Behandlungszyklen erreicht.
  • Der Endpunkt CR ist ein wichtiger Prognosefaktor und relevant für die Therapieentscheidung. Eine CR verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist für die Nutzenbewertung grundsätzlich patientenrelevant.
  • In der vorliegenden Studie wurde CR/CRh entsprechend der Kriterien von Cheson et al. 2007, d. h. überwiegend durch Untersuchungen des Blutes und des Knochenmarks, erfasst. Die Erhebung der Endpunkte erfolgte somit nicht symptombezogen, sondern auf Basis von Laboruntersuchungen.
  • Eine Validierung der CR als Surrogatparameter für weitere patientenrelevante Endpunkte, z.B. Mortalität, liegt nicht vor. Weiterhin ist unklar, ob dem Erreichen des CRh eine vergleichbare klinische Relevanz zukommt, wie dem Erreichen der CR. Der Endpunkt CR/CRh werden in der vorliegenden Bewertung daher als Endpunkte unklarer Relevanz eingestuft und nur ergänzend dargestellt.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse gesamt
  • Die Ergebnisse werden ausschließlich ergänzend dargestellt. Bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten trat ein unerwünschtes Ereignis auf.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Der Nutzenbewertung von Blinatumomab zur Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, CD19-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL), bei denen die Behandlung mit mindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fehlgeschlagen ist und die keine alternativen Behandlungsoptionen haben, werden die Ergebnisse der Studie ALCANTARA zugrunde gelegt.
  • Es liegen Ergebnisse aus den Kategorien Mortalität, Morbidität und unerwünschte Ereignisse vor.
  • Aufgrund des einarmigen Designs der Studie ALCANTARA ist eine vergleichende Bewertung nicht möglich.
  • Der vom pharmazeutischen Unternehmer dargelegte Propensity-Score-basierte Vergleich zur retrospektiven Kontrollstudie 20160462 wird nicht herangezogen. Als Limitationen ist hier insbesondere die Definition der Exposition in der Kontrollstudie zu nennen, welche zur Folge hat, dass relevante Unterschiede in der Beobachtungszeit zum Gesamtüberleben zwischen den beiden Studien bestehen. Als weitere Unsicherheiten sind u.a. fehlende Informationen zu Patientencharakteristika und Studienzentren sowie relevante Unterschiede in den Patientencharakteristika (z.B. vorherige Therapien) zu nennen. Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass innerhalb des indirekten Vergleiches alle relevanten Confounder hinreichend berücksichtigt wurden.
  • Desweiteren wurde ein Evidenztransfer der Daten aus der Studie TOWER zur Lebensqualität und Symptomatik abgelehnt, da die Übertragbarkeit nicht hinreichend vom pharmazeutischen Unternehmer belegt wurde.
  • Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Der Nutzenbewertung von Blinatumomab zur Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, CD19-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL), bei denen die Behandlung mit mindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fehlgeschlagen ist und die keine alternativen Behandlungsoptionen haben, werden die Ergebnisse der Studie ALCANTARA zugrunde gelegt.
  • Es liegen Ergebnisse aus den Kategorien Mortalität, Morbidität und unerwünschte Ereignisse vor.
  • Aufgrund des einarmigen Designs der Studie ALCANTARA ist eine vergleichende Bewertung nicht möglich.
  • Der vom pharmazeutischen Unternehmer dargelegte Propensity-Score-basierte Vergleich zur retrospektiven Kontrollstudie 20160462 wird nicht herangezogen. Als Limitationen ist hier insbesondere die Definition der Exposition in der Kontrollstudie zu nennen, welche zur Folge hat, dass relevante Unterschiede in der Beobachtungszeit zum Gesamtüberleben zwischen den beiden Studien bestehen. Als weitere Unsicherheiten sind u.a. fehlende Informationen zu Patientencharakteristika und Studienzentren sowie relevante Unterschiede in den Patientencharakteristika (z.B. vorherige Therapien) zu nennen. Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass innerhalb des indirekten Vergleiches alle relevanten Confounder hinreichend berücksichtigt wurden.
  • Desweiteren wurde ein Evidenztransfer der Daten aus der Studie TOWER zur Lebensqualität und Symptomatik abgelehnt, da die Übertragbarkeit nicht hinreichend vom pharmazeutischen Unternehmer belegt wurde.
  • Damit ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.