Blinatumomab (4) – Blincyto®

• Klinische Studien
  • Maßgeblich für die Zulassung von Blinatumomab in der vorliegenden Indikation war die einarmige, multizentrische Phase-II-Studie MT103-203 (BLAST).

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL in erster oder zweiter kompletter Remission mit einer minimalen Resterkrankung (MRD) von mindestens 0,1 %

• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Blinatumomab in der vorliegenden Indikation aufgrund der limitierten Datenbasis auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbs. SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Zum finalen Datenschnitt vom 7. Januar 2019 waren 56,4 % der 110 mit Blinatumomab behandelten Studienpatienten verstorben.
  • Die mediane Überlebensdauer betrug 36,5 Monate.
  • Die Beobachtungszeit betrug median 59,8 Monate.
  • Der Kaplan-Meier-Schätzer ändert sich zwischen Monat 48 und Monat 60 nur geringfügig. Der Schätzer zum Zeitpunkt 60 Monate beträgt 0,43.
• Morbidität - MRD-Negativität
  • Eine molekulare Komplettremission nach dem ersten Behandlungszyklus, definiert als fehlender Nachweis leukämiespezifischer Umstellungen der Immunglobulin- oder TCR-Gene mittels PCR (Sensitivität mindestens 10-4), erreichten 77,9 % der Patienten in Studie MT103-203.
  • Das Erreichen der MRD-Negativität wird als ein wichtiger Prognosefaktor in der Therapie der ALL angesehen.
  • In Studien konnte zudem ein Zusammenhang zwischen MRD-Negativität und Rezidiven bzw. Mortalität gezeigt werden.
  • Eine Validierung der MRD-Negativität als Surrogatparameter für das Gesamtüberleben liegt nicht vor. Der Endpunkt wird daher ergänzend dargestellt. Es wird keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens aus den Ergebnissen abgeleitet.
• Morbidität - EQ-5D VAS
  • Die Angaben zum Gesundheitszustand, erhoben durch die visuelle Analogskala des EQ-5D, veränderten sich bei den 103 in die Analyse einbezogenen Patienten zwischen Baseline-Erhebung und Abschluss des ersten Behandlungszyklus im Mittel um 4,33 Punkte.
  • Die absolute mediane Veränderung betrug 2,00 Skalenpunkte.
  • Die Rücklaufquoten lagen nur zu Baseline und nach Behandlungszyklus 1 bei über 70 %, daher werden weitere Erhebungszeitpunkte nicht dargestellt.
• Morbidität - EORTC QLQ-C30 Symptomskalen
  • Die Rücklaufquoten lagen auch für den EORTC QLQ-C30 nur zu Baseline und nach Behandlungszyklus 1 bei über 70 %.
  • Hinsichtlich der vom EORTC QLQ-C30 umfassten Symptomskalen zeigte sich für keines der Symptome (Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, Schmerz, Atemnot, Insomnie, Appetitlosigkeit, Obstipation, Diarrhö) eine Veränderung von im Mittelwert mehr als 3 Skalenpunkte.
  • Die mediane Veränderung betrug für alle Symptomskalen 0 Punkte.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen
  • Für keine der Funktionsskalen zum allgemeinen Gesundheitszustand, zur körperlichen Funktion und zur kognitiven Funktion zeigte sich im Vergleich zwischen Baseline-Erhebung und Erhebung nach Abschluss des ersten Blinatumomab-Zyklus eine Veränderung von im Mittelwert mehr als 4,2 Skalenpunkte.
  • Der Mittelwert der Änderung betrug für die soziale Funktion 10,42 Punkte.
  • Die mediane Veränderung betrug für alle Funktionsskalen 0 Punkte.
  • Die Rücklaufquoten lagen auch hier nur zu Baseline und nach Behandlungszyklus 1 bei über 70 %.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse wurden in der Studie MT103-203 von Behandlungsbeginn bis 30 Tage nach der letzten Blinatumomab-Infusion oder Studienende erhoben.
  • Alle Studienpatienten wiesen in diesem Zeitraum ein unerwünschtes Ereignis auf.
  • 61,2 % der Patienten wiesen ein UE mit Schweregrad nach CTCAE von ≥ 3 auf; 62,9 % der Patienten ein schwerwiegendes UE (SUE).
  • 17,2 % der Patienten brachen aufgrund eines unerwünschten Ereignisses die Studienmedikation ab.
  • Hinsichtlich der UE mit Schweregrad nach CTCAE von ≥ 3 traten auf Ebene der Preferred Terms Leukopenien und Neutropenien, Fieber, Tremor, sowie Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase mit einer Häufigkeit von mehr als 5 Prozent auf.
  • Für die SUE gilt dies für die Nebenwirkungen Fieber, Enzephalopathie, Tremor und Aphasie.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Blinatumomab zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL in erster oder zweiter kompletter Remission mit einer minimalen Resterkrankung (MRD) von mindestens 0,1 % liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der nicht kontrollierten Studie MT103-203 vor.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten historischen Daten aus der Studie 20120148 sind weder für einen naiven noch für einen durch eine Propensity-Score-Analyse adjustierten historischen Vergleich geeignet und werden insbesondere aufgrund der unzureichenden Informationen zur Studienpopulation und der daraus resultierenden fraglichen Vergleichbarkeit sowie Unsicherheiten bezüglich des angewendeten Adjustierungsverfahrens als nicht geeignet zum Nachweis des Zusatznutzens angesehen.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns sowie der nicht geeigneten historischen Kontrolle ist eine vergleichende Bewertung der Studienergebnisse insgesamt nicht möglich.
  • Damit ist auch eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.