Blinatumomab (6) – Blincyto®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 20120215 handelt es sich um eine noch laufende, internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Blinatumomab als Konsolidierungstherapie gegenüber Hochrisiko-Konsolidierungschemotherapie (HC) bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Ph- CD19+ B-Vorläufer ALL.

pädiatrische Patientinnen und Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven B-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie

• In der Gesamtbetrachtung kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass insbesondere aufgrund des Ausmaßes der Verlängerung der Überlebensdauer und in Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse zum ereignisfreien Überleben und zu den Nebenwirkungen, die den Zusatznutzen insgesamt stützen, für pädiatrische Patientinnen und Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19- positiven B-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie ein erheblicher Zusatznutzen von Blinatumomab gegenüber HC3 festgestellt wird.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist sekundärer Endpunkt der Studie 20120215 und definiert als Zeitraum ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in den entsprechenden Ergebnissen beider Datenschnitte jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Blinatumomab.
  • Im Ergebnis zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten von Blinatumomab im Vergleich zu HC3 in einem Ausmaß, das als eine sehr deutliche Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Ereignisfreies Überleben
  • Das Ereignisfreie Überleben (EFS) ist primärer Endpunkt der Studie 20120215 und definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zu jeglicher Ursache des Therapieversagens, definiert als: ein Rezidiv oder Vorliegen eines Knochenmarksstatus vom Typ M2 (≥ 5 % bis < 25 % Blasten im Knochenmark) nach Erreichen einer CR oder Ausbleiben einer CR am Ende der Behandlung oder Sekundärtumor oder Tod jeglicher Ursache je nachdem, was zuerst eintrat.
  • Das Ergebnis zum Endpunkt EFS zeigt einen statistisch signifikanten Vorteil von Blinatumomab im Vergleich zu HC3.
  • Insgesamt lassen sich auf Basis der vorliegenden Operationalisierung und Ergebnisse des Endpunktes EFS auch unter Berücksichtigung der beschriebenen Unsicherheit hinreichend belastbare Schlussfolgerungen zu patientenrelevanten therapeutischen Effekten ableiten.
• Morbidität - MRD-Remission
  • Die MRD-Remissionsrate innerhalb eines Behandlungszyklus wurde mittels PCR-Analyse oder mittels Durchflusszytometrie durch die Reduktion der Leukämiezellen auf unter < 10-4 (weniger als eine Leukämiezelle unter 10000 normalen Zellen) zum Ende der Behandlung bestimmt.
  • Der Endpunkt MRD-Negativität wird als Endpunkt unklarer Relevanz eingestuft und ergänzend dargestellt.
• Lebensqualität
  • In der Studie 20120215 wurden keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Insgesamt traten bei allen Patientinnen und Patienten im Blinatumomab-Arm und bei 96,1 % der Patientinnen und Patienten im HC3-Arm unerwünschte Ereignisse auf.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse“ (UE) werden ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Blinatumomab.
  • Im Detail zeigt sich für SUE ein erhöhtes Risiko für die SOC Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems und das PT Febrile Neutropenie unter HC3 im Vergleich zu Blinatumomab.
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
  • Es zeigte sich hinsichtlich der schweren unerwünschten Ereignisse mit CTCAE-Grad ≥ 3 ein statistisch signifikanter Vorteil von Blinatumomab gegenüber HC3.
  • Im Detail traten die schweren UE „Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems“ sowie „Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes“ unter der Behandlung mit Blinatumomab im Vergleich zur HC3 statistisch signifikant weniger häufig auf; das schwere UE „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ trat unter Blinatumomab statistisch signifikant häufiger auf.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Für den Endpunkt „Abbruch wegen UE“ liegen lediglich deskriptive Auswertungen vor.
  • Bei zwei Patientinnen und Patienten wurde die Therapie mit Blinatumomab aufgrund von UE abgebrochen. Auslöser hierfür waren bei einem Patienten eine Erkrankung des Nervensystems und bei einem weiteren Patienten das Auftreten von Krampfanfällen.
• Nebenwirkungen - UE von besonderem Interesse
  • Zusammenfassend zeigt sich für UE von besonderem Interesse ein erhöhtes Risiko für Infusionsreaktionen und neurologische Ereignisse unter Blinatumomab, während in der HC3-Gruppe ein erhöhtes Risiko für Neutropenien sowie erhöhte Leberwerte bestand.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Blinatumomab im Vergleich zu HC3 in einem Ausmaß, das als eine sehr deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • Das Ergebnis zum Endpunkt EFS zeigt einen statistisch signifikanten Vorteil von Blinatumomab im Vergleich zu HC3.
  • Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden keine Daten erhoben.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zu Nebenwirkungen liegt in Bezug auf die schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und bezüglich der SUEs jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Blinatumomab vor. In der Kategorie Nebenwirkungen wird in der Gesamtschau ein bedeutsamer Vorteil von Blinatumomab gegenüber HC3 festgestellt.
  • In der Gesamtbetrachtung kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass insbesondere aufgrund des Ausmaßes der Verlängerung der Überlebensdauer und in Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse zum ereignisfreien Überleben und zu den Nebenwirkungen, die den Zusatznutzen insgesamt stützen, für pädiatrische Patientinnen und Patienten im Alter von 1 Jahr oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19- positiven B-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie ein erheblicher Zusatznutzen von Blinatumomab gegenüber HC3 festgestellt wird.