Upadacitinib (1) – Rinvoq®

• Klinische Studien
  • Basis der Nutzenbewertung ist die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Phase-III-Studie SELECT COMPARE. Dabei handelt es sich um eine dreiarmige, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Upadacitinib mit Adalimumab und Placebo, jeweils in Kombination mit MTX.
  • Die Nutzenbewertung basiert auf der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Phase-III-Studie SELECT CHOICE. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Upadacitinib mit Abatacept, jeweils in Kombination mit einer csDMARD-Behandlung.

a1) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive Methotrexat (MTX)) ansprachen oder diese nicht vertragen haben; Upadacitinib in Monotherapie

• Für Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive Methotrexat (MTX)) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, ist der Zusatznutzen für Upadacitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mit dem Dossier wurden für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Upadacitinib als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine Daten vorgelegt.

a2) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive Methotrexat (MTX)) ansprachen oder diese nicht vertragen haben; Upadacitinib in Kombination mit MTX

• Für Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive Methotrexat (MTX)) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, ist der Zusatznutzen für Upadacitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mit dem Dossier wurden für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Upadacitinib in Kombination mit MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine Daten vorgelegt.

b1) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, für die eine erstmalige Therapie mit biotechnologisch hergestellten DMARDs (bDMARDs) bzw. zielgerichteten synthetischen DMARDs (tsDMARDs) angezeigt ist; Upadacitinib in Monotherapie

• Für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, für die eine erstmalige Therapie mit biotechnologisch hergestellten DMARDs (bDMARDs) bzw. zielgerichteten synthetischen DMARDs (tsDMARDs) angezeigt ist, ist der Zusatznutzen für Upadacitinib als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mit dem Dossier wurden in der relevanten Patientenpopulation b1 für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Upadacitinib als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine Daten vorgelegt.

b2) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, für die eine erstmalige Therapie mit biotechnologisch hergestellten DMARDs (bDMARDs) bzw. zielgerichteten synthetischen DMARDs (tsDMARDs) angezeigt ist; Upadacitinib in Kombination mit MTX

• In der Gesamtschau werden zu Woche 26 die Vorteile von Upadacitinib + MTX auf die Morbidität sowie auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36 körperlicher Summenscore) ohne Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als bisher nicht erreichte, deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung wird das Ausmaß des Zusatznutzen für Upadacitinib in Kombination mit MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab + MTX für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die erstmalig für eine bDMARD- bzw. tsDMARD-Therapie in Frage kommen, als beträchtlich eingestuft.
• Von einem Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ausgegangen wird.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich zu Woche 26 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Upadacitinib + MTX gegenüber Adalimumab + MTX.
  • Vor dem Hintergrund der wenigen aufgetretenen Ereignisse zu Woche 26 und darüber hinaus unter Berücksichtigung der Tatsache, dass zu Woche 48 keine signifikanten Unterschiede in der Mortalität vorliegen, wird der Effekt in der Gesamtmortalität als nicht hinreichend belegt eingeordnet.
• Morbidität - Remission (CDAI ≤ 2,8; SDAI ≤ 3,3; boolesche Definition nach ACR/EULAR)
  • Eine Remission – erhoben mittels des Clinical Disease Activity Index (CDAI) – wird als patientenrelevant betrachtet.
  • Zu Woche 26 erreichten unter Upadacitinib + MTX im Vergleich zu einer Behandlung mit Adalimumab + MTX statistisch signifikant mehr Patienten eine Remission.
  • Für den Endpunkt Remission bestätigen zu Woche 26 sowohl die Operationalisierung als SDAI ≤ 3,3, als auch die Operationalisierung über die boolesche Definition nach ACR-EULAR den für die Operationalisierung als CDAI ≤ 2,8 vorhandenen statistisch signifikanten Vorteil von Upadacitinib + MTX gegenüber Adalimumab + MTX.
  • In der Gesamtschau wird deshalb für den Endpunkt Krankheitsremission ein Vorteil für Upadacitinib + MTX gegenüber Adalimumab + MTX abgeleitet.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36) (Verbesserung SF-36 um ≥ 5 Punkte)
  • Für den körperlichen Summenscore des SF-36v2 zeigt sich in den Auswertungen zum Anteil der Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 5 Punkte ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Upadacitinib + MTX.
  • In der Sensitivitätsanalyse lässt sich die statistische Signifikanz des Effekts nicht bestätigen.
  • Für den psychischen Summenscore des SF-36v2 hingegen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für die Endpunkte SUE sowie Abbruch wegen UE zeigen sich zu Woche 26 jeweils keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile von Upadacitinib + MTX gegenüber Adalimumab + MTX in der Studie SELECT COMPARE.
• Gesamtbewertung
  • Zusammenfassend zeigen sich in den Endpunktkategorie Morbidität sowohl für die Remission als auch für die niedrige Krankheitsaktivität statistisch signifikante Vorteile für Upadacitinib + MTX gegenüber Adalimumab + MTX, die sich jeweils über alle Operationalisierungen hinweg bestätigen.
  • Insbesondere für die Endpunkte Remission und niedrige Krankheitsaktivität werden die nachgewiesenen Effekte von Upadacitinib + MTX im Vergleich zu Adalimumab + MTX in ihrem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.
  • Auch für den Morbiditätsendpunkt Fatigue lässt sich ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil für Upadacitinib + MTX gegenüber Adalimumab + MTX ableiten.
  • Für den körperlichen Funktionsstatus (HAQ-DI) ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Upadacitinib + MTX gegenüber Adalimumab + MTX, der sich in der Sensitivitätsanalyse nicht bestätigt.
  • Für die Morbiditätsendpunkte Anzahl druckschmerzhafter Gelenke, Schmerzen, patientenberichtete Krankheitsaktivität und Schwere der Morgensteifigkeit liegen jeweils statistisch signifikante Effekte zugunsten von Upadacitinib + MTX vor, jedoch lässt sich nicht ableiten, dass der Effekt jeweils klinisch relevant ist.
  • Für die Endpunkte Gesundheitszustand, Anzahl geschwollener Gelenke und Dauer der Morgensteifigkeit zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Upadacitinib + MTX und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab + MTX.
  • In der Kategorie der Lebensqualität zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Upadacitinib + MTX im körperlichen Summenscore des SF-36v2, der sich in der Sensitivitätsanalyse nicht bestätigt, wohingegen sich im psychischen Summenscore des SF-36v2 zu Woche 26 keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen ergeben.
  • In der Kategorie der Nebenwirkungen lassen sich für Upadacitinib + MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab + MTX insgesamt zu Woche 26 keine Vor- oder Nachteile ableiten.
  • In der Gesamtschau liegen für Upadacitinib + MTX zu Woche 26 in der Morbidität sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-36 körperlicher Summenscore) ausschließlich Vorteile vor, denen keine Nachteile in anderen Kategorien entgegenstehen.
  • Folglich wird für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die erstmalig für eine bDMARD- bzw. tsDMARD-Therapie in Frage kommen, für Upadacitinib in Kombination mit MTX ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab + MTX abgeleitet.

c1) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs und/oder tsDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben; Upadacitinib in Monotherapie

• Für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs und/oder tsDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben, ist der Zusatznutzen für Upadacitinib als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mit dem Dossier wurden in der relevanten Patientenpopulation c1 für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Upadacitinib als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine Daten vorgelegt.

c2A) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs und/oder tsDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben; Upadacitinib in Kombination mit MTX; Patienten mit hoher Krankheitsaktivität [DAS28 CRP > 5,1]

• Für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs und/oder tsDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben, wird für Upadacitinib in Kombination mit MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abatacept + MTX für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität zu Studienbeginn (DAS28 [CRP] > 5,1) ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen abgeleitet.
• In der Gesamtschau ergeben sich in der hier relevanten Teilpopulation zu Woche 24 ausschließlich positive Effekte für Upadacitinib + MTX gegenüber Abatacept + MTX, denen keine Nachteile gegenüberstehen.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung wird das Ausmaß des Zusatznutzen für Upadacitinib in Kombination mit MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Abatacept + MTX für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs und/oder tsDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben, für Patienten mit hoher Krankheitsaktivität zu Studienbeginn (DAS28 [CRP] > 5,1) als gering eingestuft.
• Von einem Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ausgegangen wird.