Tislelizumab (4) – Tevimbra®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse aus der abgeschlossenen, offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie RATIONALE 303 zum Vergleich von Tislelizumab mit Docetaxel vor.

a1) Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 %

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen. In seinem Dossier legt der pharmazeutische Unternehmer lediglich Daten für Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1 % vor. Für Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % liegen keine Daten vor.

a2) Patientinnen und Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1 %

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Im Ergebnis einer Abwägungsentscheidung stellt der G-BA fest, dass für Tislelizumab ein Zusatznutzen nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie RATIONALE 303 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde in der Studie RATIONALE 303 operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zur ersten objektiven Krankheitsprogression oder bis zum Tod aus jeglichem Grund.
  • Für den Endpunkt PFS zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der vorliegenden Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST Version 1.1-Kriterien).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Alopezie (EORTC QLQ-LC13)
  • Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13)
  • Eine Ausnahme bilden die Ergebnisse für den Endpunkt Alopezie (EORTC QLQ-LC13), die für die Nutzenbewertung herangezogen werden, da hier die Aufteilung der Kaplan-Meier-Kurven unmittelbar nach Studienbeginn erfolgt und ein deutlicher Unterschied im Verlauf der Kurven erkennbar ist. Hier zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Tislelizumab gegenüber Docetaxel.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13)
  • Die vorgelegten Auswertungen – sowohl zur Zeit bis zur erstmalig bestätigten Verschlechterung als auch zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung – sind nicht sinnvoll interpretierbar. Die Gründe werden im Abschnitt „Zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität“ erläutert.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Die vorgelegten Auswertungen – sowohl zur Zeit bis zur erstmalig bestätigten Verschlechterung als auch zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung – sind nicht sinnvoll interpretierbar. Die Gründe werden im Abschnitt „Zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität“ erläutert.
• Lebensqualität (EORTC QLQ-C30)
  • Die vorgelegten Auswertungen – sowohl zur Zeit bis zur erstmalig bestätigten Verschlechterung als auch zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung – sind nicht sinnvoll interpretierbar. Die Gründe werden im Abschnitt „Zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität“ erläutert.
• Zu Symptomatik, Gesundheitszustand und gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt im Dossier für die patientenberichteten Endpunkte Symptomatik (erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13), Gesundheitszustand (erhoben mittels EQ-5D VAS) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (erhoben mittels EORTC-QLQ C30) sowohl Responderanalysen als auch stetige Auswertungen mittels gemischtem Modell mit Messwiederholungen (MMRM) zur Veränderung gegenüber dem Studienbeginn vor.
  • Jedoch war die Beobachtungsdauer für die patientenberichteten Endpunkte zum einen gegenüber dem Gesamtüberleben systematisch und sehr deutlich verkürzt und zum anderen zwischen den Behandlungsarmen deutlich unterschiedlich, weshalb die vorgelegten Responderanalysen in der vorliegenden Datensituation nicht sinnvoll interpretierbar waren.
  • Die supportiv vorgelegten stetigen Auswertungen sind für die Nutzenbewertung nicht geeignet, da insgesamt in hohem Umfang fehlende Werte in den Auswertungen (> 50 %) und zusätzlich große Unterschiede zwischen den Studienarmen vorlagen.
  • Aus den im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens nachgereichten Auswertungen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung geht hervor, dass zu Monat 6 (bzw. Woche 24) für den Großteil der Endpunkte im Vergleichsarm nur noch ≤ 10 Patientinnen und Patienten unter Beobachtung stehen sowie bereits in den ersten 2,5 Monaten nach Beobachtungsbeginn Zensierungen in erheblichem Maße auftreten.
  • Unterschiede in den auftretenden Ereignissen zwischen den Behandlungsarmen zeigen sich für die meisten Endpunkte jedoch erst nach Monat 3 und sind damit potenziell im hohen Maße durch diese Zensierungen beeinflusst. Aufgrund dieser großen Unsicherheiten sind die nachgereichten Responderanalysen zur Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung der patientenberichteten Endpunkte in der vorliegenden Datensituation nicht sinnvoll interpretierbar.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie RATIONALE 303 traten in beiden Studienarmen bei nahezu allen Patientinnen UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Fazit zu Nebenwirkungen
  • Fazit zu Nebenwirkungen:
  • Insgesamt zeigt sich für Tislelizumab im Vergleich zu Docetaxel eine statistisch signifikante Verbesserung bei den schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3). Im Detail lassen sich bei den spezifischen UE überwiegend Vorteile feststellen. Zu immunvermittelten UEs liegen keine geeigneten Daten vor.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse liegen für Tislelizumab eine statistisch signifikante Verbesserung beim Endpunkt Alopezie erhoben mittels EORTC QLQ-LC13 und ein deutlicher Vorteil bei den schweren unerwünschten Ereignissen vor.
  • Bewertungsrelevante Limitationen ergeben sich jedoch dadurch, dass abgesehen von dem Endpunkt Alopezie (erhoben mittels EORTC QLQ-LC13) keine bewertbaren Daten zu weiteren Endpunkten der Morbidität vorliegen. Ebenfalls liegen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine bewertbaren Daten vor. Insbesondere in der hier vorliegenden fortgeschrittenen palliativen Therapiesituation wird Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein hoher Stellenwert beigemessen. Ein Vorteil im Gesamtüberleben konnte nicht nachgewiesen werden.
  • Zudem wird berücksichtigt, dass die untersuchte Studienpopulation nur sehr eingeschränkt auf die Versorgungsrealität übertragbar ist, da die Behandlung mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor zusätzlich zur vorherigen platinbasierten Therapie inzwischen den Therapiestandard darstellt.