Ibrutinib (8) – Imbruvica®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ECOG-E1912 handelt es sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte Studie, in welcher Ibrutinib in Kombination mit Rituximab gegenüber einer Immunochemotherapie von Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab verglichen wird.

a) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt

• Für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, für die eine Therapie mit FCR infrage kommt, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Insgesamt wird aufgrund des deutlichen Vorteils im OS und den Vorteilen in den UE ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Ibrutinib + Rituximab festgestellt.
• Mortalität
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ibrutinib in Kombination mit Rituximab im Vergleich zur Immunochemotherapie FCR (Hazard Ratio (HR): 0,06 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,01; 0,48]; p-Wert < 0,001).
  • Es ist zu beachten, dass die Aussagekraft der Ereignisraten aufgrund der bisher geringen Ereignisraten eingeschränkt ist.
  • Vor dem Hintergrund der Größe des Effektes wird jedoch auch unter Berücksichtigung der Limitationen der Vorteil im Gesamtüberleben unter Ibrutinib + Rituximab dennoch als deutliche therapeutische Verbesserungen eingestuft.
• Morbidität
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt in der Studie ECOG-E1912 den primären Endpunkt dar.
  • Zum Zeitpunkt des 2. Datenschnittes lag ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Ibrutinib + Rituximab vor (HR: 0,25 [95 %-KI: 0,14; 0,48]; p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Der FACT-Leu-TOI wurde bis 3 Jahre nach Studieneinschluss erhoben.
  • Es liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen vor.
  • Insgesamt liegt somit kein Vor- oder Nachteil zu diesem Endpunkt für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Lebensqualität vor.
  • Die Erhebung mittels FACT-Leu-TOI wird der Endpunktkategorie Morbidität zugeordnet.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der Nebenwirkungen erfolgte in beiden Studienarmen bis 30 Tage nach Therapieende oder 1 Tag vor Beginn einer Folgetherapie.
  • Sowohl im Interventions- als auch im Kontrollarm haben 100 % der Patienten ein unerwünschtes Ereignis erlitten.
  • Zu diesem Endpunkt liegen keine Auswertungen vor.
  • In den Ereigniszeitanalysen zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab.
  • In Bezug auf den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ibrutinib + Rituximab vor.
  • Im Detail zeigen sich bei Betrachtung der spezifischen unerwünschten Ereignisse für die Endpunkte „Infektion der oberen Atemwege (PT, UEs)“, „Übelkeit (PT, UEs)“, „Obstipation (PT, UEs)“, „Erbrechen (PT, UEs)“, „Appetit vermindert (PT, UEs)“, „Pollakisurie (PT, UEs)“, „Lymphozytenzahl erniedrigt (PT, schwere UEs)“, „Leukozytenzahl erniedrigt (PT, schwere UEs)“, „febrile Neutropenie (PT, schwere UEs)“, „Thrombozytenzahl vermindert (PT, schwere UEs)“, sowie „Hyperglykämie (PT, schwere UEs)“ jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ibrutinib in Kombination mit Rituximab.
  • Für die spezifischen UEs „Blutungen (SMQ Blutungsbegriffe [ausschl. Laborbegriffe], UEs)“, „Kontusion (PT, UEs)“, „Leukozytose (PT, schwere UEs)“ und „Lymphozytenzahl erhöht (PT, schwere UEs)“ zeigt sich in den Ereigniszeitanalysen jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil unter Ibrutinib in Kombination mit Rituximab gegenüber FCR.
  • In der Gesamtschau lassen sich in der Kategorie Nebenwirkungen somit überwiegend Vorteile für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab gegenüber einer Therapie mit FCR feststellen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ibrutinib in Kombination mit Rituximab bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, für die eine Therapie mit (FCR) infrage kommt, liegen Daten einer relevanten Teilpopulation der Studie ECOG-E12 im Vergleich zu FCR für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil unter Ibrutinib in Kombination mit Rituximab gegenüber FCR.
  • Einschränkend zu berücksichtigen ist hierbei, dass bis zu dem zugrundeliegenden 2. Datenschnitt nur eine sehr geringe Anzahl an Ereignissen eingetreten war.
  • Jedoch kann ungeachtet dieser Limitation aufgrund der Größe des Effektes der Vorteil als deutliche therapeutische Verbesserung eingeordnet werden.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich basierend auf den mittels FACT-Leu-TOI erhobenen Daten kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer für die Kategorie Lebensqualität vorgelegten Daten wurden in der Nutzenbewertung der Kategorie Morbidität zugeordnet.
  • Somit liegen keine bewertbaren Daten in der Kategorie Lebensqualität vor.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile hinsichtlich der Gesamtraten der schweren UEs sowie der Therapieabbrüche aufgrund von UEs unter Ibrutinib + Rituximab.
  • Im Detail zeigen sich in der Betrachtung der spezifischen UEs ebenfalls überwiegend Vorteile im Interventionsarm.
  • Es ist zu beachten, dass auf Basis der Ereigniszeitanalysen nur vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 9 Monate nach Randomisierung abzuleiten sind.
  • Zu längerfristig auftretenden Nebenwirkungen können auf Basis der Ereigniszeitanalysen keine Aussagen getroffen werden.
  • Während unter Ibrutinib + Rituximab eine Therapie mit Ibrutinib bis zum Progress vorgesehen ist, ist die Anwendung von FCR auf 6 Zyklen beschränkt.
  • Insgesamt liegt somit ein deutlicher Vorteil im Gesamtüberleben und gleichzeitig überwiegend Vorteile in der Kategorie Nebenwirkungen vor.
  • In der Gesamtschau lässt sich auf Basis der vorliegenden Daten für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab für erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, für die eine Therapie mit FCR infrage kommt, ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber einer FCR-Kombinationstherapie ableiten.

b) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt

• Für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden keine Daten vorgelegt, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.

c) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

• Für Ibrutinib in Kombination mit Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden keine Daten vorgelegt, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.