Ibrutinib (1) – Imbruvica®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie PCYC-1104-CA handelt es sich um eine einarmige, open-label Studie an 111 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib.
  • Bei der Studie PCYC-1112-CA handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung von Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib im Vergleich zu Ofatumumab.
  • Die Zulassung von Ibrutinib in der Indikation CLL beruht darüber hinaus auch auf den Ergebnissen der einarmigen Phase Ib/II-Studie PCYC-1102-CA.

Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL)

• Für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom, liegt für Ibrutinib ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ibrutinib in der Indikation MCL auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben war definiert als Zeit zwischen der ersten Gabe der Studienmedikation bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Studie PCYC-1104-CA 22,5 Monate [95%-KI: 13,7 Monate; nicht erreicht].
  • Auch unter Berücksichtigung von bisher in vergleichbaren Patientenkollektiven beobachteten medianen Überlebenszeiten erscheint ein qualitativer Vorteil von Ibrutinib plausibel. Da es sich bei PCYC-1104-CA um eine einarmige Studie handelt, kann der Zusatznutzen von Ibrutinib für die Endpunktkategorie Mortalität jedoch nicht quantifiziert werden.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Der sekundäre Endpunkt PFS war definiert als Zeitspanne von Therapiebeginn bis Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nach dem welches Ereignis früher auftrat.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in Studie PCYC-1104-CA 13,0 Monate [95%-KI: 7,0 Monate; 17,5 Monate].
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" beim PFS nicht primär symptombezogen, sondern mittels bildgebender und laborparametrischer Verfahren. Unter Berücksichtigung der genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Gesamtansprechrate
  • Der primäre Endpunkt Gesamtansprechrate wurde definiert als Anteil der Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen (u.a. definierte Abnahme der Größe der Lymphknoten, des Volumens der Leber oder Milz, kein Nachweis einer Knochenmarksinfiltration) gemäß der IWG Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma auf die Studienmedikation zeigten.
  • Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR, gemäß IRC-Assessment) betrug zum Datenschnitt am 3. März 2014 68,5% (95%-KI: 59,0%; 77,0%).
  • Die Erhebung des Endpunktes Gesamtansprechrate erfolgte folglich nicht primär symptombezogen, sondern hauptsächlich mittels bildgebender und laborparametrischer Verfahren, weshalb dieser Endpunkt allein nicht unmittelbar als patientenrelevant bewertet wird. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik (EORTC-QLQ-C30)
  • Die Rücklaufquote des EORTC-QLQ-C30 zu Zyklus 10 betrug lediglich 49%, zu Zyklus 16 nur 29% und zu Zyklus 22 nur etwa 6%. Aufgrund der unverblindeten Erhebung in der einarmigen Studie und der geringen Rücklaufquote sind die Ergebnisse zu diesem Endpunkt als potenziell hochverzerrt anzusehen. Wegen der dadurch bedingten unzureichenden Aussagekraft wurde auf die Darstellung der Ergebnisse verzichtet. Eine Quantifizierung zum Ausmaß des Zusatznutzens für Ibrutinib lässt sich aus diesen Daten nicht ableiten.
  • Zudem ergibt sich weder in den Mittelwertdifferenzen zwischen Zyklus 10 und Baseline noch zwischen Zyklus 16 und Baseline eine klinisch relevante Veränderung.
• Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30 (Lebensqualität)
  • Die Rücklaufquote des EORTC-QLQ-C30 zu Zyklus 10 betrug lediglich 49%, zu Zyklus 16 nur 29% und zu Zyklus 22 nur etwa 6%. Aufgrund der unverblindeten Erhebung in der einarmigen Studie und der geringen Rücklaufquote sind die Ergebnisse zu diesem Endpunkt als potenziell hochverzerrt anzusehen. Wegen der dadurch bedingten unzureichenden Aussagekraft wurde auf die Darstellung der Ergebnisse verzichtet. Eine Quantifizierung zum Ausmaß des Zusatznutzens für Ibrutinib lässt sich aus diesen Daten nicht ableiten.
  • Zudem ergibt sich weder in den Mittelwertdifferenzen zwischen Zyklus 10 und Baseline noch zwischen Zyklus 16 und Baseline eine klinisch relevante Veränderung, definiert als Unterschied von mindestens 10 Punkten.
• Nebenwirkungen
  • Alle Patienten in der Studie PCYC-1104-CA hatten im Verlauf der Behandlung mit Ibrutinib mindestens ein unerwünschtes Ereignis, wobei Durchfall, Fatigue und Übelkeit am häufigsten auftraten.
  • Bei 81,1% der Patienten trat ein unerwünschtes Ereignis mit Schweregrad nach CTCAE ≥ 3 auf und bei 63,1% der Patienten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis.
  • Die am häufigsten aufgetretenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Pneumonien, Vorhofflimmern und Harnwegsinfekte.
  • 13,5% der Patienten mussten aufgrund eines unerwünschten Ereignisses die Behandlung unterbrechen und bei 16,2% der Patienten führte ein unerwünschtes Ereignis zum Tod.
• Fazit
  • Quantitative Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens von Ibrutinib in der Indikation MCL lassen sich aus den Ergebnissen der einarmigen Studie PCYC-1104-CA nicht ableiten.
  • Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie, unter Beachtung von bisher bei ähnlichen Patientenkollektiven deskriptiv beschriebenen Studienergebnissen zum Gesamtüberleben, kommt der G-BA zu dem Entschluss, dass für Ibrutinib in der Indikation MCL ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vorliegt.

a) Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben

• Mortalität
  • Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben war definiert als Zeit zwischen Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Das mediane Gesamtüberleben wurde in der Studie PCYC-1112-CA weder im Interventions- noch im Kontrollarm erreicht. Zwischen beiden Armen wurde jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Kaplan-Meier-Kurven festgestellt (HR 0,434 [95%-KI: 0,238; 0,789], p = 0,0049).
  • Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass dieser Unterschied nur für Patienten mit Refraktärität gegenüber einer Vorbehandlung mit einem Purinanalogon (HR 0,26 [95%-KI: 0,10; 0,65], p = 0,004) besteht. Zudem profitieren nur Patienten mit schlechterem Gesundheitszustand (ECOG ≥ 1) statistisch signifikant mehr von einer Behandlung mit Ibrutinib (HR 0,26 [95%-KI: 0,12; 0,54], p = 0,0003).
  • Die Daten zum Gesamtüberleben sind wegen der im Vergleich zur noch erwarteten Lebenserwartung relativ kurzen Studienlaufzeit und der geringen Anzahl an Ereignissen als unreif anzusehen.
  • Aufgrund des Cross-Overs einer relevanten Anzahl von Patienten des Kontrollarms ist von einer Verzerrung der Ergebnisse auszugehen, die zu einer Unterschätzung des Behandlungseffekts von Ibrutinib führen könnte.
  • Aus diesen Erwägungen heraus kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ibrutinib für den Endpunkt Mortalität ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vorliegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Der primäre Endpunkt der Studie PCYC-1112-CA, das progressionsfreie Überleben, war definiert als Zeitspanne von Randomisierung bis Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nach dem welches Ereignis früher auftrat.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in Studie PCYC-1112-CA 8,1 Monate im Ofatumumab-Arm und wurde im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht. Es ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied aus der Kaplan-Meier-Kurve für PFS zugunsten von Ibrutinib (HR 0,215 [95%-KI: 0,146; 0,317], p ≤ 0,0001).
• Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30 (Lebensqualität)
  • Hinsichtlich der Skalenpunkte der Funktionsskalen des EORTC-QLQ-C30 ergibt sich aus den Mittelwertdifferenzen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aufgrund der unverblindeten Erhebung in der offenen Studie sind die Ergebnisse zu diesem Endpunkt als potenziell hochverzerrt anzusehen. Zudem bestehen nicht unerhebliche Unterschiede bei den Rücklaufquoten zwischen beiden Studienarmen (zu Woche 24 67% vs. 55% bezogen auf die ITT-Population). Die Ergebnisse werden daher nur ergänzend dargestellt.
  • Da zu Woche 60 weniger als 3% der zu Studienbeginn eingeschlossenen Patienten in die Auswertung eingingen, wird aufgrund der fehlenden Aussagekraft dieser Ergebnisse auf eine Darstellung verzichtet.
• Nebenwirkungen
  • Nahezu alle Patienten in der Studie PCYC-1112-CA hatten im Verlauf der Behandlung mit Ibrutinib und auch mit Ofatumumab mindestens ein unerwünschtes Ereignis (99,5% vs. 97,9%).
  • Unter Behandlung mit Ibrutinib traten häufiger Diarrhö und Fieber auf (47,7% vs. 17,8% bzw. 23,6% vs. 14,7%). Unter Ofatumumab traten häufiger infusionsbedingte Reaktionen auf (0% vs. 27,7%).
  • Bei 56,9% der mit Ibrutinib behandelten Patienten trat ein unerwünschtes Ereignis mit Schweregrad nach CTCAE ≥ 3 auf und bei 41,5% der Patienten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis. Im Ofatumumab-Arm trat bei 47,1% der Patienten ein unerwünschtes Ereignis mit Schweregrad nach CTCAE ≥ 3 auf und bei 30,4% der Patienten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis.
  • Das am häufigsten aufgetretene schwerwiegende unerwünschte Ereignis war Pneumonie.
  • 8,2% vs. 8,4% der Patienten mussten aufgrund eines unerwünschten Ereignisses die Behandlung unterbrechen und bei 6,2% vs. 8,4% der Patienten führte ein unerwünschtes Ereignis zum Tod.
  • Bei Betrachtung der rohen Inzidenzraten treten unter Ibrutinib signifikant mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (RR: 1,37 [95%-KI: 1,04; 1,8]; p = 0,012) und unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad nach CTCAE ≥ 3 (RR: 1,21 [95%-KI: 1: 1,47]; p = 0,028) auf. Bei Betrachtung der expositionsadjustierten Inzidenzraten sind die Unterschiede jedoch nicht mehr statistisch signifikant.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ist somit ein größerer Schaden von Ibrutinib nicht belegt und die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Fazit
  • Die Daten zum Gesamtüberleben für vorbehandelte Patienten mit CLL sind jedoch als unreif zu betrachten.
  • Ein medianes Gesamtüberleben wurde aufgrund weniger Todesfälle in keinem der beiden Studienarme erreicht, der signifikante Vorteil im Gesamtüberleben ergibt sich aus dem Hazard Ratio der Kaplan-Meier Kurven.
  • Die Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollarm für die nicht direkt patientenrelevanten Endpunkte PFS und Gesamtansprechrate sind allerdings in einer Weise ausgeprägt, wie dies bei vergleichbaren Patientenkollektiven in dieser Indikation im Rahmen von Studien bislang kaum beobachtet wurde und stützen hierbei das Ergebnis zum Zusatznutzen für den Endpunkt Gesamtüberleben.
  • Aus den Subgruppenanalysen ergibt sich jedoch auch, dass Patienten mit unterschiedlichem Gesundheitszustand und unterschiedlichem Ansprechen auf die Vorbehandlung unterschiedlich stark von einer Therapie mit Ibrutinib profitieren. Eine Quantifizierung des Zusatznutzens für die zu betrachtende Gesamtpopulation ist in dieser Fallkonstellation nicht möglich.
  • Darüber hinaus kann anhand der Einschlusskriterien nicht ausgeschlossen werden, dass für einen Teil der Patienten im Vergleichsarm mit Ofatumumab-Behandlung eine intensivere Behandlungsoption infrage gekommen wären, wodurch sich die Ergebnisse beim Gesamtüberleben in beiden Studienarmen hätten annähern können.
  • Zwar stehen den positiven Ergebnissen beim Gesamtüberleben keine signifikant erhöhten Nebenwirkungen entgegen, doch werden die Ergebnisse auch nicht durch Vorteile in der Symptomatik oder der Lebensqualität gestützt.
  • In der Gesamtschau aller Ergebnisse erkennt der G-BA einen Zusatznutzen von Ibrutinib an. Da jedoch heterogene Ergebnisse vorliegen und reife Mortalitätsdaten nicht verfügbar sind, ist eine Quantifizierung des Zusatznutzens für vorbehandelte Patienten mit CLL nicht möglich.

b) Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind

• Für erwachsene Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder Patienten in Erstlinien-Therapie mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind, liegt für Ibrutinib ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ibrutinib in der Indikation CLL auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die für eine Erstlinienbehandlung mit einer Chemoimmuntherapie ungeeignet sind, liegen keine relevanten Studiendaten zur Behandlung mit Ibrutinib vor. Nur 2 Patienten in der einarmigen Studie PCYC-1102-CA waren therapienaiv und wiesen gleichzeitig eine entsprechende Mutation auf.
• Grundlage der Zulassung für diese Teilindikation sind die Ergebnisse von Subgruppenanalysen der Studie PCYC-1112-CA (vorbehandelte Patienten) zu den Endpunkten Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben, Gesamtansprechen und Nebenwirkungen, unterstützt durch die Ergebnisse der Studie PCYC-1102-CA.
• Da die Übertragung von Studienergebnissen von vorbehandelten auf unbehandelte Patienten mit erheblichen Unsicherheiten einhergeht, deren Ausmaß nicht mit ausreichender Sicherheit bestimmt werden kann, kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens für Ibrutinib in dieser Teilindikation nicht möglich ist.