Ibrutinib (4) – Imbruvica®

• Klinische Studien
  • Die Studie RESONATE-2 (PCYC-1115-CA) ist eine offene, randomisierte, multizentrische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib gegenüber dem Komparator Chlorambucil.
  • Bei der Studie CLL11 handelt es sich um eine randomisierte, offene, dreiarmige Studie zur Untersuchung verschiedener Chemo- beziehungsweise Chemoimmuntherapien bei Patienten ab 18 Jahren mit behandlungsbedürftiger aber bislang nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie.
  • In der Zulassungsstudie COMPLEMENT-1 wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Chlorambucil in Kombination mit Ofatumumab im Vergleich zu einer Chlorambucil-Monotherapie untersucht, bei Patienten ab 18 Jahren mit nicht vorbehandelter CLL, die nicht für eine Chemoimmuntherapie mit FCR infrage kamen.

a) Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, für die eine Therapie mit FCR infrage kommt

• Für Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, für die eine Therapie mit FCR infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ibrutinib bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, für die eine Therapie mit FCR infrage kommt, keine direkt vergleichende Studien gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab, vorgelegt.
• Da in RESONATE-2 nur Patienten, für die FCR explizit nicht geeignet war, untersucht wurden, kann diese Studie zur Bewertung des Zusatznutzens in der vorliegenden Population nicht herangezogen werden.

b) Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt

• Für Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, für die eine Therapie mit FCR nicht infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• In der Gesamtschau sind nicht alle Kriterien für einen adäquaten indirekten Vergleich erfüllt. Die herangezogenen Studien unterscheiden sich hinsichtlich relevanter Kriterien, sodass die vorgelegten Nachweise nicht zur Bestimmung des Zusatznutzens von Ibrutinib bei Patienten mit CLL, für die eine nicht auf Fludarabin basierende Chemoimmuntherapie geeignet ist, berücksichtigt werden können.
• Patientencharakteristika
  • In die Studien CLL11 und COMPLEMENT-1 wurde ein relevanter Anteil an Patienten jünger als 65 Jahre eingeschlossen, wohingegen die Einschlusskriterien der Studie RESONATE-2 ein Mindestalter von 65 Jahren vorgaben.
  • Etwa 20% der in CLL11 und 31% der in COMPLEMENT-1 untersuchten Patienten waren jünger als 65 Jahre.
  • Auch hinsichtlich der mittels des CIRS-Scores erfassten Komorbiditäten unterscheiden sich die Populationen der einzelnen Studien. Patienten in den Studien CLL11 und COMPLEMENT-1 wiesen durchschnittlich höhere CIRS-Scores auf als die in der Studie RESONATE-2 untersuchten Patienten.
• Dosierung von Chlorambucil
  • Die Dosierung des Brückenkomparators Chlorambucil unterschied sich in den einzelnen Studien.
  • In der Studie RESONATE-2 wurde Chlorambucil jeweils an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus, mit einer Dosierung in Abhängigkeit des Körpergewichts (0,5 mg/kg Körpergewicht) verabreicht.
  • In der Studie CLL11 war die Anzahl der Zyklen hingegen auf 6 limitiert. Darüber hinaus wurde die Anfangsdosierung von Chlorambucil im Verlauf der Behandlung nicht in Abhängigkeit der Verträglichkeit angepasst.
  • In der Studie COMPLEMENT-1 wurden die Patienten nicht fachinformationskonform mit einer von der Körperoberfläche abhängigen, im Vergleich zu den beiden anderen Studien sehr hohen Chlorambucil-Dosierung behandelt (10 mg/m2 Körperoberfläche an den Tagen 1 bis 7 eines jeden Zyklus).
• Eignung für FCR-Therapie
  • Es ist des Weiteren unklar, ob alle für die Bewertung dieser Teilpopulation herangezogenen Studienpatienten für eine Therapie mit FCR nicht mehr infrage kamen.
  • Insbesondere letzteres Kriterium, auf Grundlage dessen für einen Großteil der Patienten die Ungeeignetheit definiert wurde, ist auch gemäß aktueller Leitlinien allein nicht ausreichend eine Therapie mit FCR auszuschließen.
  • Für alle 3 bewertungsrelevanten Einzelstudien ist somit davon auszugehen, dass ein nicht näher bestimmbarer Anteil an Patienten noch für eine Therapie mit FCR infrage gekommen wäre und folglich nicht Teil des definierten Anwendungsgebiets ist.
• Fazit
  • In der Gesamtschau sind nicht alle Kriterien für einen adäquaten indirekten Vergleich erfüllt. Die herangezogenen Studien unterscheiden sich hinsichtlich relevanter Kriterien, sodass die vorgelegten Nachweise nicht zur Bestimmung des Zusatznutzens von Ibrutinib bei Patienten mit CLL, für die eine nicht auf Fludarabin basierende Chemoimmuntherapie geeignet ist, berücksichtigt werden können.

c) Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, für die eine Chemoimmuntherapie nicht infrage kommt und die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen

• Für Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, für die eine Chemoimmuntherapie nicht infrage kommt und die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• In der Gesamtschau sind die vorgelegten Nachweise nicht geeignet, einen Zusatznutzen von Ibrutinib bei Patienten im Teilanwendungsgebiet 2 nachzuweisen. Es ist unklar, inwiefern nur Patienten, für die eine Chemoimmuntherapie nicht infrage kommt, berücksichtigt wurden. Darüber hinaus wurde die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht adäquat umgesetzt.
• Die Studie RESONATE-2 ist auch aus dem Grund nicht für den Nachweis eines Zusatznutzens in der vorliegenden Teilpopulation geeignet, dass Chlorambucil keine geeignete Umsetzung einer Best-Supportive-Care-Behandlung für alle hier betrachteten Patienten ist.
• Die zweckmäßige Vergleichstherapie BSC ist definiert als eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität. Dem entspricht die im Vergleichsarm der RESONATE-2 verbindlich vorgegebene Behandlung mit dem Zytostatikum Chlorambucil nicht.
• Fazit
  • In der Gesamtschau sind die vorgelegten Nachweise nicht geeignet, einen Zusatznutzen von Ibrutinib bei Patienten im Teilanwendungsgebiet 2 nachzuweisen.