Ibrutinib (6) – Imbruvica®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse der noch laufenden offenen, randomisierten Studie iLLUMINATE zugrunde, in welcher die Kombinationstherapie Ibrutinib + Obinutuzumab mit der Kombinationstherapie Chlorambucil + Obinutuzumab verglichen wird.

a) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt

• Für Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden keine Daten vorgelegt, die für eine Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.

b) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) nicht infrage kommt

• Mortalität
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben ist definiert in der iLLUMINATE-Studie als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.
  • Hinsichtlich des Endpunktes zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen (Hazard Ratio (HR): 1,21; [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,55; 2,68]; p-Wert = 0,638).
  • Zum Zeitpunkt des 2. Datenschnitts lagen sowohl im Ibrutinib-Arm (n = 15 (20,5 %)) als auch im Vergleichsarm (n = 12 (16,7 %)) nur wenige Ereignisse vor.
  • Es ist zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben insbesondere aufgrund der bisher geringen Ereignisraten in den Studienarmen und der relativ kurzen Beobachtungsdauer noch wenig aussagekräftig sind.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab nicht belegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS IRC)
  • Das progressionsfreie Überleben erhoben durch ein unabhängiges Bewertungsgremium (IRC) stellt den primären Endpunkt der Studie iLLUMINATE dar.
  • Es ist operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Eintritt der Krankheitsprogression (gemäß IWCL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)-Kriterien) oder des Todes.
  • Unter Therapie mit Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab zeigte sich ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab (HR: 0,25; [95 %- KI: 0,14; 0,46]; p-Wert < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Daten zur Lebensqualität in der Studie iLLUMINATE erhoben.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)
  • In den Ereigniszeitanalysen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ibrutinib + Obinutuzumab (HR: 0,52; [95 %- KI: 0,28; 0,97]; p = 0,040).
  • Im Ibrutinib-Arm erlitten 42 Patienten (57,5 %) ein SUE gegenüber 27 Patienten (38,0 %) im Vergleichsarm.
  • Es liegt eine Effektmodifikation in Bezug auf das Merkmal Geschlecht vor.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) nicht infrage kommt, liegen aus der Studie iLLUMINATE Daten zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen im Vergleich zu Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab vor.
  • In Bezug auf das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen vor. Ein Zusatznutzen für diesen Endpunkt ist somit nicht belegt. Hierbei ist einschränkend zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben insbesondere aufgrund der bisher geringen Ereignisraten in den Studienarmen und der relativ kurzen Beobachtungsdauer noch wenig aussagekräftig sind.
  • Hinsichtlich der Kategorie Morbidität lässt sich für den Gesundheitszustand erhoben mittels EQ-5D VAS kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Ibrutinib + Obinutuzumab vs. Chlorambucil + Obinutuzumab mit hinreichender Sicherheit ableiten.
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der Studie iLLUMINATE nicht erhoben.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile unter Ibrutinib + Obinutuzumab hinsichtlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3). Die Vorteile zeigen sich im Detail insbesondere bei akut auftretenden Nebenwirkungen. Aufgrund der kurzen Beobachtungszeit im Vergleichsarm lassen sich auf Basis der Ereigniszeitanalysen jedoch nur vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 6 Monate der Therapie ableiten.
  • Insgesamt wird somit für Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab für die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) nicht infrage kommt, ein geringer Zusatznutzen festgestellt.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) nicht infrage kommt, liegen aus der Studie iLLUMINATE Daten zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen im Vergleich zu Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab vor.
  • In Bezug auf das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen vor. Ein Zusatznutzen für diesen Endpunkt ist somit nicht belegt. Hierbei ist einschränkend zu berücksichtigen, dass die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben insbesondere aufgrund der bisher geringen Ereignisraten in den Studienarmen und der relativ kurzen Beobachtungsdauer noch wenig aussagekräftig sind.
  • Hinsichtlich der Kategorie Morbidität lässt sich für den Gesundheitszustand erhoben mittels EQ-5D VAS kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Ibrutinib + Obinutuzumab vs. Chlorambucil + Obinutuzumab mit hinreichender Sicherheit ableiten.
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der Studie iLLUMINATE nicht erhoben.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen zeigen sich Vorteile unter Ibrutinib + Obinutuzumab hinsichtlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3). Die Vorteile zeigen sich im Detail insbesondere bei akut auftretenden Nebenwirkungen. Aufgrund der kurzen Beobachtungszeit im Vergleichsarm lassen sich auf Basis der Ereigniszeitanalysen jedoch nur vergleichende Aussagen für den Zeitraum der ersten 6 Monate der Therapie ableiten.
  • Insgesamt wird somit für Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab für die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), für die eine Therapie mit Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) nicht infrage kommt, ein geringer Zusatznutzen festgestellt.

c) Erwachsene Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist

• Für Ibrutinib in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation oder für die eine Chemo-Immuntherapie aus anderen Gründen nicht angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer stellte einen deskriptiven Vergleich einzelner Studienarme dar. Dafür zog er zum einen für die zu untersuchende Kombination Ibrutinib + Obinutuzumab die Studie iLLUMINATE heran. Für die zweckmäßige Vergleichstherapie Ibrutinib-Monotherapie schloss er die Studien von Burger 2019, Woyach 2018 sowie Ahn 2018 ein.
• Wie vom pharmazeutischen Unternehmer beschrieben, fehlt ein dramatischer Effekt um bei den gleichzeitig vorliegenden heterogenen Studiendesigns einen Zusatznutzen feststellen können.