Ibrutinib (5) – Imbruvica®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, die Ergebnisse der HELIOS-Studie (Studie PCI32765CLL3001) vorgelegt.
  • In der randomisierten, bis zur ersten Interimsanalyse doppelblinden Zulassungsstudie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Ibrutinib, Bendamustin und Rituximab gegenüber dem aktiven Komparator Bendamustin in Kombination mit Rituximab untersucht.

a) Patienten mit mindestens zwei Vortherapien, für die Bendamustin in Kombination mit Rituximab die patientenindividuell optimierte Therapie darstellt

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der Gesamtstudienpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen (Hazard Ratio (HR): 0,671 [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,442; 1,019]; p-Wert = 0,0595).
  • In der für die vorliegende Bewertung herangezogenen Teilpopulation liegt ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der Dreifachkombination vor (HR: 0,43 [95%-KI: 0,21; 0,89]; p = 0,022); die mediane Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache betrug im Vergleichsarm 34,5 Monate und wurde im Interventionsarm zum Datenschnitt vom 1. Oktober 2015 noch nicht erreicht.
  • Aufgrund des hohen Anteils an Patienten im Vergleichsarm (23 Patienten zum zweiten Datenschnitt, entsprechend 43%) mit Behandlungswechsel zu Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab weist der Endpunkt ein hohes Verzerrungspotenzial auf.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich auf Grundlage der vorgelegten Ergebnisse zur Teilpopulation a) insgesamt ein beträchtlicher Zusatznutzen durch die Hinzunahme von Ibrutinib zu der Kombination von Bendamustin und Rituximab.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Der Endpunkt progressionsfreies Überleben war in der HELIOS-Studie definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression nach IWCLL-Kriterien oder Tod jeglicher Ursache.
  • Das PFS (nach IRC-Assessment) war in der Ibrutinib-Behandlungsgruppe zum ersten Datenschnitt gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert (Median noch nicht erreicht vs. 8,6 Monate; HR: 0,243 [95%-KI: 0,139; 0,424]; p < 0,0001).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • EORTC-QLQ-C30 (Symptomskalen)
  • Für keine Symptomskala des EORTC-QLQ-C30 wurde ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Unterschied festgestellt, weder hinsichtlich einer Verbesserung noch einer Verschlechterung.
  • EQ-5D-5L Visuelle Analogskala
  • Unter Berücksichtigung der Zeit bis zur Verschlechterung oder Zeit bis zur Verbesserung um 7 mm oder 10 mm der visuellen Analogskala des EQ-5D-5L ergaben sich in der HELIOS-Studie in der herangezogenen Teilpopulation keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • FACIT-Fatigue
  • Für den Endpunkt Fatigue wurden die Ergebnisse des FACIT-Fatigue zur Zeit bis zur Änderung um 3 Punkte im Vergleich zum Baseline-Wert berücksichtigt.
  • Weder für eine Verbesserung um 3 Punkte (HR: 0,96 [95%-KI: 0,60; 1,55]; p = 0,869) noch für eine Verschlechterung um 3 Punkte (HR: 1,23 [95%-KI; 0,71; 2,12]; p = 0,456) waren die Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen statistisch signifikant.
  • Zusammenfassend liegt in der Endpunktkategorie Morbidität weder für die Symptomskalen des EORTC-QLQ-C30, noch hinsichtlich der mittels des FACIT-Fragebogens nochmals erhobenen Fatigue ein Zusatznutzen von Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab gegenüber Bendamustin und Rituximab alleine vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • EORTC-QLQ-C30 (Funktionsskalen)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der HELIOS-Studie mittels der Funktionsskalen des EORTC-QLQ-C30 erhoben.
  • Ausschließlich für die Zeit bis zur Verschlechterung der sozialen Funktion liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der Dreifachkombination vor (HR: 0,54 [95%-KI: 0,29; 0,996]; p = 0,049).
  • Alle weiteren Funktionsskalen zeigten weder hinsichtlich der Zeit bis zur Verbesserung noch hinsichtlich der Zeit bis zur Verschlechterung einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau liegt ein Zusatznutzen von Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab in der Endpunktkategorie Lebensqualität bei der sozialen Funktion vor.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Für nahezu alle Patienten der relevanten Teilpopulation in beiden Studienarmen der HELIOS-Studie wurde ein unerwünschtes Ereignis aufgezeichnet (Interventionsarm: 98,1 %, Vergleichsarm: 98,1 %).
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen vor (HR: 0,96 [95%-KI: 0,57; 1,62]; p = 0,874).
  • Schwere UE (CTCAE Grad 3/4)
  • Hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad 3 oder 4 ist der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ebenfalls nicht statistisch signifikant (HR: 0,67 [95%-KI: 0,44; 1,02]; p = 0,064).
  • Abbruch wegen UE
  • Die mediane Zeit bis zum Therapieabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses unterschied sich zwischen den Behandlungsarmen nicht statistisch signifikant voneinander (HR: 0,39 [95%-KI: 0,15; 1,01]; p = 0,052).
  • Da die Ergebnisse in der Gesamtschau keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen aufzeigten oder nicht hinreichend interpretierbar waren, ist für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen ein Zusatznutzen der Dreifachkombination nicht belegt.
• Fazit
  • In der Gesamtschau der berücksichtigten Endpunkte liegen für Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab ausschließlich positive Ergebnisse vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität ergaben sich deutliche Vorteile für Ibrutinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • In der Endpunktkategorie Lebensqualität liegt ein einzelnes positives Ergebnis hinsichtlich der sozialen Funktion vor.
  • In Anbetracht der genannten positiven Ergebnisse kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab ein beträchtlicher Zusatznutzen vorliegt.

b) Patienten mit einer Vortherapie und Patienten für die eine andere Therapie als Bendamustin in Kombination Rituximab die patientenindividuell optimierte Therapie darstellt

• Für Patienten mit einer Vortherapie und Patienten für die eine andere Therapie als Bendamustin in Kombination Rituximab die patientenindividuell optimierte Therapie darstellt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Da für die Nutzenbewertung ausschließlich Ergebnisse aus der HELIOS-Studie mit einem Vergleich gegenüber Bendamustin in Kombination mit Rituximab vorgelegt wurden, sind keine Aussagen zum Zusatznutzen gegenüber den weiteren, ebenfalls von der bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie umfassten Behandlungsoptionen möglich.