Ibrutinib (3) – Imbruvica®

• Klinische Studien
  • In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie PCYC-1112-CA wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib (195 Patienten) gegenüber dem aktiven Komparator Ofatumumab (196 Patienten), jeweils in Verbindung mit Best-Supportive-Care, untersucht.

I1a) Anwendungsgebiet I: Chronische lymphatische Leukämie – Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist

• Für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie angezeigt ist, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

I1b) Anwendungsgebiet I: Chronische lymphatische Leukämie – Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist

• Für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL, für die eine Chemotherapie nicht angezeigt ist, liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ibrutinib in der vorliegenden Population auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung daher als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Aus der Studie PCYC-1112-CA kann daher für die vorliegende Patientenpopulation maximal ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Das mediane Gesamtüberleben wurde zum relevanten zweiten Datenschnitt in der Studie PCYC-1112-CA weder im Interventions- noch im Kontrollarm erreicht. Für die Teilpopulation der doppelt-refraktären Patienten wurde jedoch zwischen beiden Armen ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Kaplan-Meier-Kurven festgestellt (Hazard Ratio (HR) 0,19 [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,06; 0,62], p = 0,002).
  • Aus diesen Erwägungen heraus, unter Berücksichtigung der Unsicherheiten durch die nur näherungsweise adressierte Patientenpopulation und der nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechenden Behandlung im Vergleichsarm, kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ibrutinib für den Endpunkt Mortalität ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vorliegt.
• Morbidität
  • Auf Grundlage der vorgelegten Daten kann nicht eingeschätzt werden, in welchem Ausmaß und in welche Richtung die Ergebnisse zu den Morbiditätsendpunkten aufgrund der inadäquaten Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie möglicherweise verzerrt sind. Da unklar ist, ob die Ergebnisse zugunsten oder zuungunsten von Ibrutinib verzerrt sind, kann keine Aussage zum Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität kann aufgrund der Anwendung von Ofatumumab im Vergleichsarm der Studie PCYC-1112-CA und des damit einhergehenden hohen Verzerrungspotenzials ebenso wie für die Endpunktkategorie Morbidität keine belastbaren Aussagen zum Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie getroffen werden.
• Nebenwirkungen
  • Die Ergebnisse für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen können ebenso wenig für die Bewertung herangezogen werden. Die Richtung des Verzerrungspotenzials der Ergebnisse ist nicht klar einzuschätzen.
  • Im Ibrutinib-Arm der Studie PCYC-1112-CA traten bei einem größeren Anteil der doppelt-refraktären Patienten unerwünschte Ereignisse mit einem Schweregrad nach CTCAE ≥ 3 auf (67,6 % vs. 54,2 %). Vor allem hinsichtlich schwerer Neutropenien (23,5 % vs. 12,5%) und schwerer Pneumonien (17,6 % vs. 4,2 %) bestanden Unterschiede.
• Gesamtschau
  • Den eingeschränkt aussagekräftigen Ergebnissen zum Gesamtüberleben mit Vorteilen für Ibrutinib stehen potenziell Nachteile hinsichtlich der Symptomatik, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und den unerwünschten Ereignissen gegenüber.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse wird nicht davon ausgegangen, dass die potenziellen Nachteile von Ibrutinib bei den Endpunkten zur Symptomatik und zur Lebensqualität und insbesondere zu den unerwünschten Ereignissen den statistisch signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben egalisieren.

I2) Anwendungsgebiet I: Chronische lymphatische Leukämie – Erstlinientherapie der CLL bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind

• Für Patienten in der Erstlinientherapie der CLL bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind, liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ibrutinib in der Erstlinientherapie der CLL bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Aus der Studie PCYC-1112-CA kann für die bewertungsrelevante Patientenpopulation zudem maximal ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.

IIa) Anwendungsgebiet II: Mantelzell-Lymphom – Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom – Für Patienten, für die Temsirolimus die patientenindividuell geeignete Therapieoption darstellt

• Für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ibrutinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Eine Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als erheblich ist jedoch nicht gerechtfertigt, da insbesondere kein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte und auch bei den Ergebnissen zum Gesundheitszustand kein Ausmaß erreicht wird, das als erheblich zu werten wäre.
• Mortalität
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich in der Gesamtpopulation kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen (HR 0,76 [95%-KI: 0,53; 1,09], p = 0,132).
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich insgesamt daher kein Zusatznutzen von Ibrutinib.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS war in der Ibrutinib-Behandlungsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant verlängert (Median 14,6 Monate vs. 6,2 Monate; HR: 0,43 [0,32; 0,58], p < 0,0001).
• Morbidität - Visuelle Analogskala des EQ-5D-5L
  • Hinsichtlich der Zeit bis zur Verschlechterung liegt ein statistisch signifikanter Vorteil von Ibrutinib vor, sowohl unter Berücksichtigung eines Schwellenwerts von 7 Skalenpunkten (HR 0,47 [95%-KI: 0,33; 0,68], p < 0,001), als auch unterstützend unter Berücksichtigung des nicht-validierten Schwellenwerts von 12 Punkten (HR 0,38 [95%-KI: 0,25; 0,57], p < 0,001).
  • Im Median trat eine Verschlechterung um 7 Skalenpunkte im Ibrutinib-Arm der Studie erst nach 48 Wochen auf, wohingegen dies im Temsirolimus-Arm bereits nach median 9,1 Wochen der Fall war.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - FACT-Lym
  • Für die Lymphom-Subskala FACT-LymS ist die Zeit bis zur Verbesserung unter Behandlung mit Ibrutinib jeweils für den unteren und oberen Schwellenwert statistisch signifikant verkürzt und die Zeit bis zur Verschlechterung für beide Schwellenwerte statistisch signifikant zugunsten von Ibrutinib verlängert.
  • Insgesamt wurden für die Endpunktkategorie Lebensqualität deutliche Unterschiede zugunsten von Ibrutinib festgestellt, die mit großen Verbesserungen für die Patienten einhergehen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE)
  • Für nahezu alle Patienten in beiden Studienarmen der Studie MCL3001 wurde ein unerwünschtes Ereignis aufgezeichnet (Ibrutinib: 99,3 %, Temsirolimus: 99,3 %).
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für die Gesamtpopulation wurde hinsichtlich der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ibrutinib festgestellt (HR: 0,53 [95%-KI: 0,38; 0,74], p < 0,001).
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Im Ibrutinib-Arm der Studie MCL3001 brachen 18,5 % der Patienten die Studienbehandlung ab, im Temsirolimus-Arm 25,0 %. Die mediane Zeit bis zum Abbruch wurde in beiden Armen noch nicht erreicht, es liegt aber ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ibrutinib vor (HR 0,40 [95%-KI: 0,17; 0,92], p = 0,031).
• Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad 3/4)
  • Unerwünschte Ereignisse mit einem Schweregrad nach CTCAE von 3 oder 4 traten unter Behandlung mit Ibrutinib bei deutlich weniger Patienten und zu einem deutlich späteren Zeitpunkt auf (HR 0,28 [95%-KI: 0,20; 0,39], p < 0,001).
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau der berücksichtigten Endpunkte liegen für Ibrutinib in der Indikation rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom ausschließlich positive Ergebnisse vor.
  • In Anbetracht der positiven Ergebnisse in den Endpunktkategorien Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen, unter Berücksichtigung eines nicht nachgewiesenen Vorteils hinsichtlich des Gesamtüberlebens, kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Ibrutinib ein beträchtlicher Zusatznutzen vorliegt.

IIb) Anwendungsgebiet III: Morbus Waldenström – Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom – Für Patienten, für die Temsirolimus nicht die patientenindividuelle geeignete Therapieoption darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

III) Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind

• Für Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.