Dapagliflozin (6) – Forxiga®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie DAPA-CKD handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie, in die 4304 Patientinnen und Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie DAPA-HF handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie, in die 4744 Patientinnen und Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit reduzierter Ejektionsfraktion eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie DECLARE-TIMI 58 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte zweiarmige Studie, in die Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eingeschlossen wurden, die ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen.

a) Erwachsene mit chronischer Niereninsuffizienz ohne symptomatische, chronische Herzinsuffizienz als Komorbidität

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen
• In der Gesamtschau der positiven Effekte unter Berücksichtigung der genannten Unsicherheiten, stellt der G-BA einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.
• Mortalität
  • In der Studie DAPA-CKD verstarben statistisch signifikant weniger Patientinnen und Patienten im Dapagliflozin- im Vergleich zum Kontrollarm
• Morbidität - Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD)
  • Es zeigten sich sowohl beim kombinierten Endpunkt als auch bei den beiden Einzelkomponenten „eGFR < 15 ml/min/1,73 m2“ und „chronische Dialyse-Behandlung“ statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Dapagliflozin.
  • Für die Einzelkomponente „Erhalt eines Nierentransplantats“ zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, allerdings traten hier jeweils nur sehr wenige Ereignisse auf.
• Morbidität - Gesamthospitalisierungen
  • Beim Endpunkt „Gesamthospitalisierungen“ traten in der Studie DAPA-CKD statistisch signifikant weniger Hospitalisierungen im Dapagliflozin- im Vergleich zum Kontrollarm auf.
• Morbidität - Myokardinfarkt
  • Für den kombinierten Endpunkt „Myokardinfarkt“, bestehend aus den Einzelkomponenten „nicht tödlicher Myokardinfarkt“ und „tödlicher Myokardinfarkt“, ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Schlaganfall
  • Für den kombinierten Endpunkt „Schlaganfall“, bestehend aus den Einzelkomponenten „nicht tödlicher Schlaganfall“ und „tödlicher Schlaganfall“, ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die Verschlechterung um ≥ 15 Punkte zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin gegenüber dem Vergleichsarm. Dieser Unterschied ist jedoch nicht mehr als geringfügig.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Auswirkungen der Niereninsuffizienz auf das tägliche Leben (KDQOL-36)
  • Für die Subskala „Auswirkungen der Niereninsuffizienz auf das tägliche Leben“ zeigt sich in der Studie DAPA-CKD ein signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigte sich in der Studie DAPA-CKD ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich in der Studie DAPA-CKD kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Für die Endpunkte „Pneumonie“ und „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“ zeigte sich in der Studie DAPA-CKD jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm.
  • Diabetische Ketoacidosen traten nur bei 2 (0,1 %) Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm auf, im Dapagliflozin-Arm gab es kein Ereignis. Für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung liegt die placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie DAPA-CKD vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zu einer optimalen Standardtherapie der Niereninsuffizienz) über ca. 33 Monate bei Patientinnen und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit einer eGFR von ≥ 25 bis ≤ 75 ml/min/1,73 m2 und Albuminurie (UACR: ≥ 200 bis ≤ 5000 mg/g) untersuchte.
  • In der Kategorie Mortalität zeigt sich für den Endpunkt „Gesamtmortalität“ ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich für den kombinierten Endpunkt ESRD und die Einzelkomponenten eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 und chronische Dialyse-Behandlung ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Dapagliflozin.
  • Die Ergebnisse zur Vermeidung von Gesamthospitalisierungen unterstützen das Ergebnis.
  • Hinsichtlich des Gesundheitszustands erhoben anhand des EQ-5D VAS zeigt sich für die Verschlechterung um ≥ 15 Punkte ein statistisch signifikanter Vorteil von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm, der jedoch nicht mehr als geringfügig ist.
  • Für die weiteren Endpunkte der Kategorie Morbidität, Myokardinfarkt und Schlaganfall, ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergeben sich nur für eine Subskala des KDQOL-36-Fragebogens („Auswirkungen der Niereninsuffizienz auf das tägliche Leben“) statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Dapagliflozin.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ist zu beachten, dass in der Studie DAPA-CKD keine systematische Erhebung der UE unabhängig vom Schweregrad erfolgte.
  • Bei SUE zeigten sich statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Dapagliflozin, wie auch im Detail jeweils bei den spezifischen UE Pneumonie und Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse auf Basis der positiven Effekte von Dapagliflozin bei den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität (ESRD, Gesamthospitalisierungen) sowie Nebenwirkungen (SUE, und im Detail den spezifischen UE) wird insgesamt ein beträchtlicher Zusatznutzen für Dapagliflozin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens)
  • Insgesamt weist die Studie DAPA-CKD Unsicherheiten auf, die die Aussagekraft der Ergebnisse einschränken.
  • Zur Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie bestehen Unsicherheiten, inwiefern alle Optimierungsmöglichkeiten in der Studie ausgeschöpft wurden, sofern eine Therapieanpassung angezeigt war.
  • Weitere Unsicherheiten ergeben sich daraus, dass keine Patientinnen und Patienten mit einer Albuminurie mit UACR <200 mg/g in die Studie DAPA-CKD eingeschlossen wurden.
  • Des Weiteren können aufgrund der fehlenden systematischen Erhebung der UE unabhängig vom Schweregrad die Nebenwirkungen nicht vollständig beurteilt werden.
  • Vor dem Hintergrund dieser Unsicherheiten wird daher die Aussagesicherheit in der Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.

b) Erwachsene mit chronischer Niereninsuffizienz mit zusätzlich symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz als Komorbidität

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen abgeleitet.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt „Gesamtmortalität“ zeigte sich in der CKD-Teilpopulation der Studie DAPA-HF kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD)
  • Es zeigten sich sowohl beim kombinierten Endpunkt als auch bei den Einzelkomponenten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesamthospitalisierungen
  • Beim Endpunkt „Gesamthospitalisierung“ traten in der CKD-Teilpopulation der Studie DAPA-HF statistisch signifikant weniger Hospitalisierungen im Dapagliflozin- im Vergleich zum Kontrollarm auf.
• Morbidität - Myokardinfarkt
  • Für den kombinierten Endpunkt „Myokardinfarkt“, bestehend aus den Einzelkomponenten „nicht tödlicher Myokardinfarkt“ und „tödlicher Myokardinfarkt“, ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Schlaganfall
  • Für den kombinierten Endpunkt „Schlaganfall“, bestehend aus den Einzelkomponenten „nicht tödlicher Schlaganfall“ und „tödlicher Schlaganfall“, ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die Verbesserung um ≥ 15 Punkte zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie DAPA-HF wurde ausschließlich die für die Herzinsuffizienz krankheitsspezifische Lebensqualität anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) erhoben. Die Auswertungen zum KCCQ für die CKD-Teilpopulation der Studie DAPA-HF hat der pharmazeutische Unternehmer nicht eingereicht. Demnach lassen sich keine Aussagen zur Lebensqualität ableiten.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigte sich in der CKD-Teilpopulation der Studie DAPA-HF ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich in der CKD-Teilpopulation der Studie DAPA-HF kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Spezifische unerwünschte Ereignisse
  • Diabetische Ketoacidosen traten in der CKD-Teilpopulation der Studie DAPA-HF in keinem der beiden Behandlungsarme auf.
  • Für die Endpunkte „Thoraxschmerzen nicht kardial“ und „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“ zeigte sich in der CKD-Teilpopulation der Studie DAPA-HF jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung liegt die placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie DAPA-HF vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zu einer optimalen Standardtherapie der Herzinsuffizienz) über ca. 18 Monate bei Patientinnen und Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit reduzierter Ejektionsfraktion untersuchte.
  • Die relevante Teilpopulation (CKD-Teilpopulation) bilden die Patientinnen und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, die 41% der Gesamtpopulation der DAPA-HF-Studie ausmachen.
  • In der Kategorie Mortalität zeigen sich für den Endpunkt „Gesamtmortalität“ keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Kategorie Morbidität zeigen sich für den kombinierten Endpunkt ESRD und die Einzelkomponenten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt „Gesamthospitalisierung“ zeigten sich statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Dapagliflozin.
  • Hinsichtlich des Gesundheitszustands erhoben anhand des EQ-5D VAS zeigten sich für die Verbesserung um ≥ 15 Punkte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die weiteren Endpunkte der Kategorie Morbidität, Myokardinfarkt und Schlaganfall, ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ist zu beachten, dass in der Studie DAPA-HF keine systematische Erhebung der UE unabhängig vom Schweregrad erfolgte.
  • Beim Endpunkt SUE zeigten sich statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Dapagliflozin, sowie im Detail jeweils bei den spezifischen UE „Thoraxschmerzen nicht kardial“ und „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse auf Basis der positiven Effekte von Dapagliflozin bei der Vermeidung von Gesamthospitalisierungen sowie bei den Vorteilen der Kategorie Nebenwirkungen (SUE) wird insgesamt ein geringer Zusatznutzen für Dapagliflozin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens)
  • Insgesamt weist die Studie DAPA-HF Unsicherheiten auf, die die Aussagekraft der Ergebnisse zur CKD-Teilpopulation einschränken.
  • Die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist mit Unsicherheiten behaftet, die insbesondere daraus resultieren, dass trotz der im Stellungnahmeverfahren nachgereichten Daten keine detaillierten Informationen zu Therapieoptimierungen im Studienverlauf vorliegen, z.B. ob es sich bei den Therapieanpassungen um eine Neuinitiierung, Dosissteigerung oder Dosisreduktion handelte.
  • Weitere Unsicherheiten ergeben sich daraus, dass keine Angaben über den Anteil von Patientinnen und Patienten mit einer Albuminurie vorliegen, da die UACR nicht gemessen wurde.
  • Des Weiteren können aufgrund der fehlenden systematischen Erhebung der UE unabhängig vom Schweregrad die Nebenwirkungen nicht vollständig beurteilt werden.
  • Vor dem Hintergrund dieser Unsicherheiten wird daher die Aussagesicherheit in der Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.