Dapagliflozin (3) – Forxiga®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung von Dapagliflozin bei Diabetes mellitus Typ 1 wurden die Studien DEPICT 1 und DEPICT 2 vorgelegt.
  • Beide Studien haben ein identisches Studiendesign (Zwillingsstudien) und werden nachfolgend gemeinsam beschrieben. Die Studien wurden doppelblind, parallel, randomisiert, Placebo-kontrolliert und multizentrisch durchgeführt.
  • Ziel der Studien war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin verglichen mit Placebo als Add-on-Therapie zu Insulin.

Erwachsene Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus und einem BMI ≥27 kg/m², deren Blutzucker trotz optimaler Insulintherapie nicht ausreichend kontrolliert ist

• Mortalität
  • In beiden Studien sind nach jeweils 52 Wochen keine Todesfälle aufgetreten. Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich daher kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - HbA1c-Wert
  • Für den HbA1c-Wert werden im Dossier 2 verschiedene Operationalisierungen vorgelegt. Für die Veränderung des HbA1c-Werts im Vergleich zu Baseline ergibt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin (MD −0,33 % [−0,47; −0,19]; p < 0,001).
  • Für die Responderanalyse HbA1c-Reduktion ≥ 0,5 % (RR 1,92 [1,48; 2,50]; p < 0,001) ergibt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin.
  • Bei der Betrachtung der mittleren Veränderung des HbA1c-Werts kann ein irrelevanter Gruppenunterschied zwar nicht ausgeschlossen werden, da das 95 %-KI des Effekts nicht vollständig außerhalb der allgemein verwendeten Relevanzgrenze von 0,3 Prozentpunkten liegt, jedoch ist die Effektrichtung konsistent zu den Ergebnissen der Responderanalyse. Insgesamt zeigt sich für den Endpunkt HbA1c (als ausreichend valider Surrogatendpunkt für mikrovaskuläre Folgekomplikationen) ein Zusatznutzen von Dapagliflozin und Insulin im Vergleich zu Insulin.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand, gemessen anhand der EQ-5D VAS, ergibt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin. Das 95 %-KI der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) liegt jedoch nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von −0,2 bis 0,2. Damit lässt sich nicht mit hinreichender Sicherheit ableiten, dass der beobachtete Effekt klinisch relevant ist.
• Morbidität - Hypoglycemia Fear Survey (HFS-II) (Worry Subscale)
  • Der Endpunkt HFS-II (Worry Subscale) wurde nur in der Studie DEPICT 2 erhoben. In der Studie zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • In den Studien DEPICT 1 und DEPICT 2 wurden keine Endpunkte der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität untersucht.
• Nebenwirkungen - schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UEs)
  • Mit dem Dossier wurden widersprüchliche Auswertungen zum Endpunkt Abbruch wegen UEs vorgelegt, die erst mit vorgelegten Informationen im Stellungnahmeverfahren adressiert werden konnten. In der Metaanalyse zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin.
• Nebenwirkungen - symptomatische, bestätigte Hypoglykämien
  • In der Metaanalyse für symptomatische, bestätigte Hypoglykämien (Plasmaglukose ≤ 70 mg/dl) zeigt sich unter Einschluss der fehlerhaft randomisierten Patientinnen und Patienten ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin und Insulin. Auch die Sensitivitätsanalyse im Addendum (ohne fehlerhaft randomisierte Patienten) zeigt ein statistisch signifikantes Ergebnis. Für symptomatische, bestätigte Hypoglykämien (Plasmaglukose ≤ 54 mg/dl) zeigte sich jedoch kein statistisch signifikantes Ergebnis zum Vor- oder Nachteil von Dapagliflozin.
  • Insgesamt lässt sich auf Basis der Ergebnisse in diesem Endpunkt kein negativer Effekt ableiten.
• Nebenwirkungen - schwere Hypoglykämien
  • Für den Endpunkt schwere Hypoglykämien (bei denen eine medizinische Behandlung erfolgt ist oder die mit Glucagoninjektion oder Glucose i.v. behandelt wurden) zeigte sich kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil für Dapagliflozin.
• Nebenwirkungen - schwerwiegende Hypoglykämien
  • Für den Endpunkt schwerwiegende Hypoglykämien (PT, SUE) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin.
• Nebenwirkungen - diabetische Ketoacidosen
  • Für den Endpunkt diabetische Ketoacidosen (unterteilt in mögliche bzw. mögliche + definitive) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin.
• Nebenwirkungen - Genitalinfektionen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • Für die Endpunkte Genitalinfektionen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UE) zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin.
• Nebenwirkungen - Harnwegsinfektionen
  • Für den Endpunkt Harnwegsinfektionen zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied von Dapagliflozin und Insulin gegenüber Placebo und Insulin.
• Gesamtschau
  • Für Dapagliflozin zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil in der Kategorie Morbidität für den Endpunkt Ausmaß der Blutzuckerkontrolle auf Basis der Ergebnisse zum HbA1c-Wert, der in zwei verschiedenen Operationalisierungen erhoben wurde. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil in der Veränderung des HbA1c-Werts sowie bei den Responderanalysen (HbA1c-Reduktion um ≥ 0,5 Prozentpunkte).
  • Bei dem Endpunkt symptomatische, bestätigte Hypoglykämien ergibt sich für den Blutzuckergrenzwert von ≤ 70 mg/dl ein Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin. Für symptomatische, bestätigte Hypoglykämien (Plasmaglukose ≤ 54 mg/dl) zeigte sich jedoch kein Nachteil von Dapagliflozin. Insgesamt lässt sich auf Basis der Ergebnisse in diesem Endpunkt kein negativer Effekt ableiten.
  • In den Endpunkten Genitalinfektionen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UE) ergibt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin im Vergleich zum Kontrollarm.
  • Bei den anderen erhobenen Endpunkten zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • In der Gesamtschau der Studienergebnisse überwiegt der positive Effekt von Dapagliflozin auf die Senkung des validen Surrogatendpunkts HbA1c-Wert gegenüber den Nachteilen in den Nebenwirkungen, weshalb für Dapagliflozin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ein geringer Zusatznutzen festgestellt wird.