Dapagliflozin (5) – Forxiga®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung von Dapagliflozin liegt die placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie DAPA-HF vor.

Erwachsene mit einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

• In der Gesamtschau der positiven Effekte in allen Endpunktkategorien der Studie DAPA-HF unter Berücksichtigung der genannten Unsicherheiten, stellt der G-BA einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen fest.
• Mortalität
  • In der Studie DAPA-HF verstarben statistisch signifikant weniger Patientinnen und Patienten im Dapagliflozin- im Vergleich zum Kontrollarm (11,6 % vs. 13,9 %). Dabei zeigt sich eine Effektmodifikation hinsichtlich des Schweregrades der Herzinsuffizienz nach NYHA-Klasse: bei Patienten mit NYHA-Klasse II traten statistisch signifikant weniger Todesfälle im Dapagliflozin-Arm auf (7,8 % vs. 12,0 %). Bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV hingegen traten mehr Todesfälle im Dapagliflozin- im Vergleich zum Kontrollarm auf (19,7 % vs. 17,7 %), aber es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Gesamthospitalisierung
  • Beim Endpunkt „Gesamthospitalisierung“ trat in der Studie DAPA-HF statistisch signifikant weniger Hospitalisierungen im Dapagliflozin- im Vergleich zum Kontrollarm auf.
• Zwischenfazit Morbidität
  • Hinsichtlich der Morbidität liegen in der Studie DAPA-HF statistisch signifikant positive Ergebnisse beim Endpunkt „Gesamthospitalisierung“ zugunsten von Dapagliflozin vor. Hinsichtlich des Gesundheitszustandes (EQ-5D VAS sowie PGIS) zeigen sich statistisch signifikante Vorteile durch Dapagliflozin, jedoch lassen sich beim EQ-5D VAS keine klinisch relevanten Unterschiede ableiten. Für den PGIC zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Die Ergebnisse für den Endpunkt Gesundheitszustand sind somit inkonsistent. Ein Vorteil für Dapagliflozin wird für diesen Endpunkt nicht abgeleitet.
  • Für die weiteren Morbiditätsendpunkte zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
  • Für die Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen die Ergebnisse des Fragebogens KCCQ vor.
  • Sowohl für die Responderanalysen mit einer Verbesserung um 5 als auch um 15 Punkte zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zum Vorteil von Dapagliflozin im Vergleich zur Kontrolle.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • In der Studie DAPA-HF traten statistisch signifikant weniger SUE im Dapagliflozin- im Vergleich zum Kontrollarm auf (27,8 % vs. 30,7 %).
• Gesamtbewertung
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität zeigt sich sowohl für den Endpunkt „Gesamtmortalität“ als auch für die ergänzend dargestellte „kardiovaskuläre Mortalität“ jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil durch Dapagliflozin im Vergleich zur Kontrolle. Für beide Endpunkte ergibt sich dabei eine Effektmodifikation hinsichtlich des Schweregrades der Herzinsuffizienz nach NYHA-Klasse: bei Patienten mit NYHA-Klasse II traten statistisch signifikant weniger Todesfälle unter Dapagliflozin auf. Bei Patienten mit NYHA-Klasse III/IV gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Hinsichtlich der Morbidität liegen in der Studie DAPA-HF statistisch signifikant positive Ergebnisse beim Endpunkt „Gesamthospitalisierung“ zugunsten von Dapagliflozin vor. Hinsichtlich des Gesundheitszustandes (EQ-5D VAS sowie PGIS) zeigen sich zwar statistisch signifikante Vorteile durch Dapagliflozin, jedoch lassen sich beim EQ-5D VAS keine klinisch relevanten Unterschiede ableiten. Für den PGIC zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Die Ergebnisse für den Endpunkt Gesundheitszustand sind somit inkonsistent. Ein Vorteil für Dapagliflozin wird für diesen Endpunkt nicht abgeleitet. Für die weiteren Morbiditätsendpunkte zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hinsichtlich der krankheitsspezifischen Lebensqualität (KCCQ-OSS) zeigen sich sowohl für die Responderanalysen mit einer Verbesserung um 5 als auch um 15 Punkte statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zugunsten von Dapagliflozin.
  • Bei dem Endpunkt Nebenwirkungen ist zu beachten, dass in der Studie DAPA-HF keine systematische Erhebung der UE unabhängig vom Schweregrad erfolgte. Es wurden ausschließlich nicht schwerwiegende UE erhoben, welche zum Therapieabbruch oder einer Dosisanpassung führten oder zu einer vom pharmazeutischen Unternehmer prädefinierten Auswahl von UE gehörten. Insgesamt liegen in der Studie DAPA-HF beim Endpunkt „SUE“ und im Detail beim spezifischen UE „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC)“ statistisch signifikant positive Ergebnisse zugunsten von Dapagliflozin vor. Für die weiteren Endpunkte zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie DAPA-HF ergeben sich für Dapagliflozin statistisch signifikante positive Effekte in allen Endpunktkategorien: Mortalität (Gesamtmortalität sowie ergänzend dargestellt kardiovaskuläre Mortalität, jedoch jeweils nur bei Patienten mit NYHA-Klasse II), Morbidität (Gesamthospitalisierung), gesundheitsbezogene Lebensqualität (anhand des KCCQ-OSS) sowie Nebenwirkungen (SUE sowie im Detail bei einem spezifischen UE).
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie DAPA-HF ergeben sich für Dapagliflozin statistisch signifikante positive Effekte in allen Endpunktkategorien: Mortalität (Gesamtmortalität sowie ergänzend dargestellt kardiovaskuläre Mortalität, jedoch jeweils nur bei Patienten mit NYHA-Klasse II), Morbidität (Gesamthospitalisierung), gesundheitsbezogene Lebensqualität (anhand des KCCQ-OSS) sowie Nebenwirkungen (SUE sowie im Detail bei einem spezifischen UE). Hinsichtlich der Ergebnisse der Gesamtmortalität und auch der kardiovaskulären Mortalität ist zu beachten, dass nur bei Patientinnen und Patienten mit NYHA-Klasse II, d. h. mit leichten Einschränkungen der körperlichen Leistungsfähigkeit, ein Vorteil unter Dapagliflozin zu verzeichnen war. Bei Patientinnen und Patienten mit NYHA-Klasse III/IV zeigte sich kein Vorteil bei der Mortalität.
  • Dennoch stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für die Gesamtpopulation von Dapagliflozin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.