Dapagliflozin (4) – Forxiga®

• Klinische Studien
  • In die Studie DECLARE-TIMI 58 wurden erwachsene Patienten im Alter ≥ 40 Jahre mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem HbA1c-Wert im Bereich von ≥ 6,5 % und < 12 % eingeschlossen, die ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen.
  • Bei der Studie DECLARE-TIMI 58 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte zweiarmige Studie, die multizentrisch in Afrika, Asien Australien, Europa, Nord- und Südamerika durchgeführt wurde.

a1) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, und für die die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet ist - bei Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurde keine Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) vorgelegt, die geeignet gewesen wäre, um den Zusatznutzen einer Dapagliflozin-Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2, in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung, zu bewerten, wenn eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird.
• In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dapagliflozin als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

a2) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, und für die die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet ist - bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren erhalten

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurde keine Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) vorgelegt, die geeignet gewesen wäre, um den Zusatznutzen einer Dapagliflozin-Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ-2, in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung, zu bewerten, wenn eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird.
• In der für eine Bewertung des Zusatznutzens bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren vorgelegten Studie DECLARE-TIMI 58 wurden lediglich 1,9 % der Patienten mit Dapagliflozin ohne weitere antidiabetische Medikation behandelt.
• In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dapagliflozin als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

b1) die Behandlung mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) - bei Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurden keine Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder mit Empagliflozin) vorgelegt, die geeignet gewesen wäre, um den Zusatznutzen von Dapagliflozin in der Kombinationstherapie mit einem weiteren blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) bei erwachsenen Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wenn die Behandlung mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert.
• In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

b2) die Behandlung mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) - bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren erhalten

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, S. 10 ff.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.
• Mortalität
  • Es liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunkts „tödlicher Myokardinfarkt“ bzw. „tödlicher Schlaganfall“ vor.
  • Im kombinierten Endpunkt MACE und im Endpunkt kardiovaskulärer Tod zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz
  • Im kombinierten Endpunkt Herzinsuffizienz bestehend aus den Einzelkomponenten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ und „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)“ zeigen sich jeweils in den Einzelkomponenten statisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
• Morbidität - Schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)
  • Im kombinierten Endpunkt Herzinsuffizienz bestehend aus den Einzelkomponenten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ und „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)“ zeigen sich jeweils in den Einzelkomponenten statisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
• Morbidität - Nierenerkrankung (kombinierter Endpunkt)
  • Bei der „Nierenerkrankung“ handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt hinsichtlich Folgekomplikationen aufgrund einer Nierenerkrankung, der aus folgenden Einzelkomponenten besteht: bestätigte anhaltende ≥ 40 % Reduktion der eGFR zu eGFR < 60 ml/min/1,73 m², Nierenerkrankung im Endstadium, Nierentod.
  • Im kombinierten Endpunkt Nierenerkrankung, sowie jeweils für die Einzelkomponenten „bestätigte anhaltende Reduktion der eGFR“ und „Nierenerkrankung im Endstadium“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dapagliflozin gegenüber der Kontrolle.
• Nebenwirkungen - Gesamtrate der schweren unerwünschten Ereignisse (SUE)
  • Diese Daten zur Gesamtrate von SUE zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für die Endpunkte „Abbruch wegen UE“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin gegenüber dem Vergleichsarm.
• Nebenwirkungen - Blasenkarzinom
  • Für den Endpunkt Blasenkarzinom ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dapagliflozin.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität in den Endpunkten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“, „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz), im kombinierten Endpunkt bezüglich einer Nierenerkrankung bzw. in den Einzelkomponenten „bestätigte anhaltende ≥ 40 % Reduktion der eGFR“ und „Nierenerkrankung im Endstadium“ sowie in der Kategorie Nebenwirkungen in den Endpunkten „Gesamtrate der SUE“ und beim spezifischen UE „Blasenkarzinom“ zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
  • Im Gegensatz dazu zeigt sich in den Endpunkten „Therapieabbruch wegen UE und beim spezifischen UE „definitive diabetische Ketoazidosen (DKA)“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin.
  • Vor dem Hintergrund, dass die durchgeführte Therapieintensivierung insbesondere im Vergleichsarm hätte weiter optimiert werden können, ist die Studie insgesamt mit Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.

c1) die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) - bei Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine Studien gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin in Kombination mit Metformin) vor, die geeignet gewesen wären, um den Zusatznutzen von Dapagliflozin in der Kombinationstherapie mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) bei erwachsenen Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wenn die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren.
• In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

c2) die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) - bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren erhalten

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, S. 10 ff.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.
• Mortalität
  • Es liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunkts „tödlicher Myokardinfarkt“ bzw. „tödlicher Schlaganfall“ vor.
  • Im kombinierten Endpunkt MACE und im Endpunkt kardiovaskulärer Tod zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz
  • Im kombinierten Endpunkt Herzinsuffizienz bestehend aus den Einzelkomponenten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ und „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)“ zeigen sich jeweils in den Einzelkomponenten statisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
• Morbidität - Schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)
  • Im kombinierten Endpunkt Herzinsuffizienz bestehend aus den Einzelkomponenten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ und „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)“ zeigen sich jeweils in den Einzelkomponenten statisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
• Morbidität - Nierenerkrankung (kombinierter Endpunkt)
  • Bei der „Nierenerkrankung“ handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt hinsichtlich Folgekomplikationen aufgrund einer Nierenerkrankung, der aus folgenden Einzelkomponenten besteht: bestätigte anhaltende ≥ 40 % Reduktion der eGFR zu eGFR < 60 ml/min/1,73 m², Nierenerkrankung im Endstadium, Nierentod.
  • Im kombinierten Endpunkt Nierenerkrankung, sowie jeweils für die Einzelkomponenten „bestätigte anhaltende Reduktion der eGFR“ und „Nierenerkrankung im Endstadium“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dapagliflozin gegenüber der Kontrolle.
• Nebenwirkungen - Gesamtrate der schweren unerwünschten Ereignisse (SUE)
  • Diese Daten zur Gesamtrate von SUE zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für die Endpunkte „Abbruch wegen UE“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin gegenüber dem Vergleichsarm.
• Nebenwirkungen - Blasenkarzinom
  • Für den Endpunkt Blasenkarzinom ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dapagliflozin.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität in den Endpunkten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“, „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz), im kombinierten Endpunkt bezüglich einer Nierenerkrankung bzw. in den Einzelkomponenten „bestätigte anhaltende ≥ 40 % Reduktion der eGFR“ und „Nierenerkrankung im Endstadium“ sowie in der Kategorie Nebenwirkungen in den Endpunkten „Gesamtrate der SUE“ und beim spezifischen UE „Blasenkarzinom“ zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
  • Im Gegensatz dazu zeigt sich in den Endpunkten „Therapieabbruch wegen UE und beim spezifischen UE „definitive diabetische Ketoazidosen (DKA)“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin.
  • Vor dem Hintergrund, dass die durchgeführte Therapieintensivierung insbesondere im Vergleichsarm hätte weiter optimiert werden können, ist die Studie insgesamt mit Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.

d1) die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden - bei Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine Studien gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Optimierung des Humaninsulinregimes, ggf. + Metformin) vor, die geeignet gewesen wären, um den Zusatznutzen von Dapagliflozin in der Kombinationstherapie mit Insulin bei erwachsenen Patienten ohne hohes kardiovaskuläres Risiko mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wenn die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel) in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert.
• In der Gesamtschau ist der Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diese Patientengruppe nicht belegt.

d2) die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden - bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die weitere Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren erhalten

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Siehe Ausführungen zu patientengruppenübergreifenden Aspekten, S. 10 ff.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.
• Mortalität
  • Es liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunkts „tödlicher Myokardinfarkt“ bzw. „tödlicher Schlaganfall“ vor.
  • Im kombinierten Endpunkt MACE und im Endpunkt kardiovaskulärer Tod zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz
  • Im kombinierten Endpunkt Herzinsuffizienz bestehend aus den Einzelkomponenten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ und „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)“ zeigen sich jeweils in den Einzelkomponenten statisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
• Morbidität - Schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)
  • Im kombinierten Endpunkt Herzinsuffizienz bestehend aus den Einzelkomponenten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ und „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz)“ zeigen sich jeweils in den Einzelkomponenten statisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
• Morbidität - Nierenerkrankung (kombinierter Endpunkt)
  • Bei der „Nierenerkrankung“ handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt hinsichtlich Folgekomplikationen aufgrund einer Nierenerkrankung, der aus folgenden Einzelkomponenten besteht: bestätigte anhaltende ≥ 40 % Reduktion der eGFR zu eGFR < 60 ml/min/1,73 m², Nierenerkrankung im Endstadium, Nierentod.
  • Im kombinierten Endpunkt Nierenerkrankung, sowie jeweils für die Einzelkomponenten „bestätigte anhaltende Reduktion der eGFR“ und „Nierenerkrankung im Endstadium“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dapagliflozin gegenüber der Kontrolle.
• Nebenwirkungen - Gesamtrate der schweren unerwünschten Ereignisse (SUE)
  • Diese Daten zur Gesamtrate von SUE zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zum Vorteil von Dapagliflozin.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
  • Für die Endpunkte „Abbruch wegen UE“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin gegenüber dem Vergleichsarm.
• Nebenwirkungen - Blasenkarzinom
  • Für den Endpunkt Blasenkarzinom ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Dapagliflozin.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität in den Endpunkten „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“, „schwere Herzinsuffizienz (SMQ Herzinsuffizienz), im kombinierten Endpunkt bezüglich einer Nierenerkrankung bzw. in den Einzelkomponenten „bestätigte anhaltende ≥ 40 % Reduktion der eGFR“ und „Nierenerkrankung im Endstadium“ sowie in der Kategorie Nebenwirkungen in den Endpunkten „Gesamtrate der SUE“ und beim spezifischen UE „Blasenkarzinom“ zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Dapagliflozin.
  • Im Gegensatz dazu zeigt sich in den Endpunkten „Therapieabbruch wegen UE und beim spezifischen UE „definitive diabetische Ketoazidosen (DKA)“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Dapagliflozin.
  • Vor dem Hintergrund, dass die durchgeführte Therapieintensivierung insbesondere im Vergleichsarm hätte weiter optimiert werden können, ist die Studie insgesamt mit Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit anderen Antidiabetika gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.