Cannabidiol (5) – Epidyolex®

Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose, adjuvante Behandlung

• Für Cannabidiol im Anwendungsgebiet der adjuvanten Behandlung von Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose (TSC) besteht ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insgesamt besteht ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen, der aufgrund der wissenschaftlichen Datenlage jedoch nicht quantifizierbar ist.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Häufigkeit TSC-assoziierter Anfälle und weiterer epileptischer Anfälle
  • Zum Ende der Behandlung zeigte sich unter Cannabidiol im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante prozentuale Reduktion in der Häufigkeit TSC-assoziierter Anfälle im Vergleich zu Baseline um insgesamt 30 %.
  • Die Häufigkeit aller Anfälle insgesamt war ebenfalls statistisch signifikant reduziert, nicht jedoch die Häufigkeit der weiteren Anfälle.
  • Es ergab sich für Responder mit einer Reduktion von ≥ 75 % in der Häufigkeit TSC-assoziierter Anfälle und in der Häufigkeit aller Anfälle jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil für Cannabidiol.
• Morbidität - Status epilepticus
  • Ein Status epilepticus, definiert als jeglicher konvulsiver oder nicht-konvulsiver Anfall, der 30 Minuten oder länger andauert, wurde ebenfalls über IVRS erfasst und trat in der Studie sowohl in konvulsiver als auch in nicht-konvulsiver Form bei einigen Patientinnen und Patienten auf.
  • Statistisch signifikante Unterschiede sind nicht zu beobachten.
• Morbidität - Hospitalisierungen
  • Krankenhausaufenthalte, die nach Ansicht des Prüfpersonals epilepsiebedingt waren, wurden als epilepsiebedingte Hospitalisierungen erfasst.
  • Unter der Behandlung Cannabidiol zeigten sich bei 8 Studienteilnehmenden epilepsiebedingte Hospitalisierungen, unter Placebo bei einem Studienteilnehmenden.
  • Eine statistische Auswertung liegt nicht vor.
• Morbidität - Globaler Betreuer-Eindruck (CGI-C) / Globaler Eindruck der Veränderung (CGI-C/SGI-C)
  • Es zeigen sich zu Studienende statistisch signifikant mehr Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung des Gesundheitszustands unter Cannabidiol gegenüber dem Placebo-Arm.
  • Das Ergebnis zum Responderkriterium „Verschlechterung“ zu Studienende fiel nicht statistisch signifikant aus.
• Morbidität - Verhalten
  • In keiner der Subskalen oder Gesamtwerte zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen in der Auswertung der Veränderung des Mittelwertes gegenüber Baseline.
• Lebensqualität
  • Einzig in der Subskala „Körperliche Einschränkungen“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cannabidiol, wobei die Irrelevanz bei Betrachtung der standardisierten Mittelwertdifferenzen (per Hedge’s g) nicht ausgeschlossen werden kann.
  • Die weiteren Subskalen sowie die Gesamtskala zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Veränderung von Baseline zu Behandlungsende zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • In den Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) und in den Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen sind statistisch signifikante Ergebnisse zuungunsten von Cannabidiol zu beobachten.
  • In der Betrachtung der UE mit einer Inzidenz von ≥ 10 % zeigt sich unter Cannabidiol in der Systemorganklasse „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ und in der Systemorganklasse „Untersuchungen“ statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Cannabidiol.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Cannabidiol zur Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose liegen Daten zu Patientinnen und Patienten vor, die mit der gemäß Zulassung möglichen Höchstdosis von 25 mg/kg/d behandelt wurden.
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigte sich für die in diesem Anwendungsgebiet klinisch relevanten Endpunkte Häufigkeit TSC-assoziierter Anfälle, die Häufigkeit der Anfälle gesamt sowie die Reduktion TSC-assoziierter Anfälle und Reduktion aller Anfälle jeweils um 75 % ein statistisch signifikanter Vorteil von Cannabidiol gegenüber Placebo (jeweils zusätzlich zu einer Behandlung mit weiteren Antieplieptika).
  • Das Ergebnis zum Gesundheitszustand, beurteilt durch den Betreuer mittels CGI-C, unterstützt das Ergebnis: Im Cannabidiol-Arm wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustands notiert.
  • Für die weiteren bewertungsrelevanten Morbiditätsendpunkte (weitere Anfälle, Status epilepticus, Verhalten) zeigen sich keine relevanten Effekte.
  • In der Kategorie Lebensqualität ergeben sich keine statistisch signifikanten und relevanten Vor- oder Nachteile von Cannabidiol in den Auswertungen des QOLCE-Fragebogens.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich insbesondere statistisch signifikante Nachteile in der Gesamtrate der SUE und der Therapieabbrüche aufgrund von UE unter Cannabidiol.
  • Durch das feste Dosierungsschema in der Studie, mit dem alle Studienteilnehmenden mit der Höchstdosis behandelt werden und nicht wie gemäß Zulassung vorgesehen patientenindividuell auf eine wirksame Dosis im Bereich zwischen 10 und 25 mg/kg/d eingestellt werden, können die beobachteten Effekte nicht abschließend für eine Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Insgesamt besteht ein Zusatznutzen, der aufgrund der wissenschaftlichen Datenlage jedoch nicht quantifizierbar ist.
• Aussagekraft der Nachweise
  • Unsicherheiten entstehen auch durch das feste Titrationsschema in der Studie, die das gemäß Zulassung vorgesehene Vorgehen nicht abbildet: Anstelle einer wöchentlichen Erhöhung um 5 mg/kg/d wurde die Dosiserhöhung in der Studie in deutlich kürzeren Abständen von jeweils zwei Tagen vorgenommen.
  • Darüber hinaus wird die Behandlungsdauer inklusive Titrationsphase von 16 Wochen für das vorliegende Anwendungsgebiet als eher kurz bewertet.
  • In der Gesamtschau resultiert aus den genannten Unsicherheiten bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.