Cannabidiol (2) – Epidyolex®

• Klinische Studien
  • Die Studie GWEP1414 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie.
  • Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabidiol als adjuvante antiepileptische Behandlung gegenüber Placebo bei Kindern und Erwachsenen (2 bis 55 Jahre) mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom.
  • Bei der doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studie GWEP1423 wurde die Wirksamkeit von Cannabidiol (20mg/kg/d) als adjuvante antiepileptische Behandlung im Vergleich zu Placebo bei Kindern und Erwachsenen (2 bis 55 Jahre) mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom untersucht.

Patienten ab 2 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insgesamt ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datenlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die fachinformationskonforme Teilpopulation (Kombination mit Clobazam) war nicht a priori geplant und auch nicht stratifiziert randomisiert.
• Die Aussagekraft der Nachweise ist eingeschränkt, da die hier für die Nutzenbewertung herangezogene fachinformationskonforme Teilpopulation nicht a priori geplant und auch nicht stratifiziert randomisiert war.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Häufigkeit konvulsiver und nicht-konvulsiver Anfälle
  • Zum Ende der Behandlung zeigte sich unter Einnahme von Cannabidiol 10 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante prozentuale Reduktion in der Häufigkeit konvulsiver Anfälle (alle als tonisch-klonisch, tonisch, klonisch oder atonisch klassifizierten Anfälle) im Vergleich zu Baseline.
  • Hier ergab sich für Responder mit einer Reduktion von ≥ 50% in der Häufigkeit konvulsiver Anfälle ein statistisch signifikanter Vorteil für Cannabidiol.
  • Weitere Responderanalysen (Reduktion um ≥25% oder ≥75%) zeigten dieselbe Effektrichtung, aber keine signifikanten Unterschiede.
  • Kein Patient erreichte Anfallsfreiheit (Reduktion um 100%).
  • In der Analyse des Endpunkts der Veränderung nicht-konvulsiver Anfälle (alle myoklonischen, zählbar partiellen und andere partielle Anfälle oder Absencen) wurden nur diejenigen Patienten berücksichtigt, die bereits zur Baseline nicht-konvulsive Anfälle berichteten.
  • Es ist auch hier ein statistisch signifikanter Unterschied festzustellen.
  • Responderanalysen wurden für nicht-konvulsive Anfälle nicht vorgelegt.
• Morbidität - Status epilepticus
  • Ein Status epilepticus, definiert als jeglicher Anfall, der 30 Minuten oder länger andauert, wurde ebenfalls über das Telefontagebuch erfasst und trat in beiden Studienarmen sowohl in konvulsiver als auch in nicht-konvulsiver Form bei einigen Patienten auf.
  • Statistisch signifikante Unterschiede waren nicht zu beobachten.
• Morbidität - Globaler Betreuer-Eindruck (CGI-C)
  • Der Gesamteindruck des Gesundheitszustands wurde in der Studie anhand der Caregiver Global Impression Skala zur Veränderung (CGI-C) bewertet.
  • Es zeigten sich zu Behandlungsende statistisch signifikant mehr Patienten mit einer Verbesserung des Gesundheitszustands unter Cannabidiol gegenüber dem Placebo-Arm.
• Lebensqualität - Quality of Life in Childhood Epilepsy Questionnaire (QOLCE) und Quality of Life in Epilepsy (QOLIE-31-P)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOLCE)-Fragebogen erhoben, der für Patienten bis zum Alter von 18 Jahren grundsätzlich als geeignet angesehen wird.
  • In der vorliegenden Studie wurde der Fragebogen jedoch bei einigen Patienten über 18 Jahren eingesetzt, wobei die genaue Anzahl unklar ist.
  • Da eine Bestimmung der Rücklaufquote somit nicht möglich ist, kann die Auswertung des QOLCE nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
  • Aufgrund unklarer Validität wird der Fragebogen für Erwachsene Patienten Quality of Life in Epilepsy version 2 (QOLIE-31-P) ebenfalls nicht zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen.
• Nebenwirkungen
  • Für die bewertete Population ergab sich in der Studie zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied in der Auswertung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.
  • Es trat ein Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen im Cannabidiol-Arm auf (statistisch nicht signifikant).
  • In der Betrachtung der UE mit einer Inzidenz von ≥ 10% zeigten sich für die PT Ermüdung, Pneumonie, Somnolenz und für die SOC Erkrankungen des Nervensystems statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Cannabidiol, und im PT Nasopharyngitis ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cannabidiol.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Cannabidiol zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms bei Patienten ab 2 Jahren wird die Fachinformations-konforme Teilpopulation, d.h. diejenigen Patienten mit zusätzlicher Clobazam-Behandlung, der Studie GWEP1414 mit einer Dosierung von 10mg/kg/d im Cannabidiol-Arm betrachtet.
  • In der betrachteten Teilpopulation traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität ist eine Reduktion der Anfallshäufigkeit im vorliegenden Anwendungsgebiet ein wichtiges Therapieziel und von hoher klinischer Relevanz.
  • Es zeigte sich für die klinisch relevanten Endpunkte Häufigkeit konvulsiver und nicht konvulsiver Anfälle und Reduktion konvulsiver Anfälle um 50% jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Cannabidiol gegenüber Placebo.
  • Weitere Responderanalysen zeigen dieselbe Effektrichtung, jedoch keine statistische Signifikanz.
  • Die Ergebnisse zum Gesundheitszustand, beurteilt durch den Betreuer mittels CGI-C, unterstützen das Ergebnis: Im Cannabidiol-Arm wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustands notiert.
  • Für den Endpunkt Häufigkeit nicht-konvulsiver Anfälle ergibt sich zwar ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cannabidiol. Die Ergebnisse sind jedoch verzerrt, da sie sich nicht auf die gesamte Teilpopulation beziehen.
  • Für den weiteren bewertungsrelevanten Morbiditätsendpunkt Status epilepticus zeigen sich keine relevanten Effekte.
  • Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als beträchtlich bewertet.
  • In der Kategorie Lebensqualität lagen keine geeigneten Daten vor.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse.
  • Aus den Ergebnissen zur Dosierung von 10 mg/kg/d Cannabidiol ergeben sich Vorteile, die im Ausmaß als beträchtlich bewertet werden.
  • Insgesamt ist jedoch keine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Cannabidiol möglich, da die für die Nutzenbewertung ebenfalls relevanten Daten zu Dosierungen von bis zu 20 mg/kg/d nicht vorlagen.