Cannabidiol (4) – Epidyolex®

Patienten ab 2 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • In den Studien traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Häufigkeit konvulsiver und nicht-konvulsiver Anfälle
  • Zum Ende der Behandlung zeigte sich unter Einnahme von Cannabidiol 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante prozentuale Reduktion in der medianen Veränderung der Häufigkeit konvulsiver Anfälle (alle als tonisch-klonisch, tonisch, klonisch oder atonisch klassifizierten Anfälle) im Vergleich zu Baseline.
  • Hier ergab sich für Responder mit einer Reduktion von ≥ 50% in der Häufigkeit konvulsiver Anfälle ein statistisch signifikanter Vorteil für Cannabidiol 10 mg/kg/d.
  • Unter 20 mg/kg/d zeigen sich statistisch signifikante Vorteile für Cannabidiol in der Reduktion um 25%, 50% und 75%, sowie in der Auswertung als Anstieg in der Häufigkeit konvulsiver Anfälle (Auswertung jeweils in der Metaanalyse).
  • Kein Patient erreichte Anfallsfreiheit (Reduktion um 100%).
  • In der Analyse des Endpunkts der Veränderung nicht-konvulsiver Anfälle (alle myoklonischen, zählbar partiellen und andere partielle Anfälle oder Absencen) wurden nur diejenigen Patienten berücksichtigt, die bereits zur Baseline nicht-konvulsive Anfälle berichteten.
  • Es sind auch hier statistisch signifikante Unterschiede für beide Dosierungen festzustellen.
• Morbidität - Status epilepticus
  • Ein Status epilepticus, definiert als jeglicher Anfall, der 30 Minuten oder länger andauert, wurde ebenfalls über das Telefontagebuch erfasst und trat in den Studien sowohl in konvulsiver als auch in nicht-konvulsiver Form in Einzelfällen auf.
  • Statistisch signifikante Unterschiede sind nicht zu beobachten.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOLCE)-Fragebogen erhoben, der für Patienten bis zum Alter von 18 Jahren grundsätzlich als geeignet angesehen wird.
  • In den vorliegenden Studien wurde der Fragebogen jedoch bei einigen Patienten über 18 Jahren eingesetzt, wobei die genaue Anzahl unklar ist.
  • Da eine Bestimmung der Rücklaufquote somit nicht möglich ist, kann die Auswertung des QOLCE nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
  • Aufgrund unklarer Validität wird der Fragebogen für Erwachsene Patienten Quality of Life in Epilepsy version 2 (QOLIE-31-P) ebenfalls nicht zur Ableitung des Zusatznutzens herangezogen.
• Nebenwirkungen
  • Für die bewertete Population ergab sich für 20 mg/kg/d Cannabidiol in der Metaanalyse zwischen den Behandlungsarmen ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Cannabidiol in der Auswertung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der Therapieabbrüche aufgrund von UE.
  • Für den Endpunkt schwere UE lagen keine geeigneten Daten vor, da in den Studien keine einheitliche Definition in Abhängigkeit des Schweregrads vorgenommen wurde.
  • In der Betrachtung der UE mit einer Inzidenz von ≥ 10% zeigten sich unter 10 mg/kg/d Cannabidiol für die PT Ermüdung, Pneumonie, Somnolenz und für die SOC Erkrankungen des Nervensystems statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Cannabidiol, und im PT Nasopharyngitis ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cannabidiol, unter 20 mg/kg/d für UE aus den Systemorganklassen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Untersuchungen, Erkrankungen des Nervensystems und Psychiatrische Erkrankungen, Erkrankungen der Niere und der Harnwege, Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes in den einzelnen Studien.
  • Unter 20 mg/kg/d zeigte sich darüber hinaus für die schwerwiegende UE „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums“ und „Akute respiratorische Insuffizienz“ ein statistisch signifikanter Nachteil.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Cannabidiol zur Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms bei Patienten ab 2 Jahren wird die Fachinformations-konforme Teilpopulation, d.h. diejenigen Patienten mit zusätzlicher Clobazam-Behandlung betrachtet.
  • Es ergeben sich Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, sowie zu Nebenwirkungen.
  • In der betrachteten Teilpopulation traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität ist eine Reduktion der Anfallshäufigkeit im vorliegenden Anwendungsgebiet ein wichtiges Therapieziel und von hoher klinischer Relevanz.
  • Es zeigte sich für die in diesem Anwendungsgebiet klinisch relevanten Endpunkte Häufigkeit konvulsiver und nicht konvulsiver Anfälle und Reduktion konvulsiver Anfälle um 50% jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Cannabidiol gegenüber Placebo, für die Dosierung von 20 mg/kg/d darüber hinaus für die Reduktion um 25% und um 75% und für den Anstieg > 0%.
  • Die Ergebnisse zum Gesundheitszustand, beurteilt durch den Betreuer mittels CGI-C, unterstützen das Ergebnis: Im Cannabidiol-Arm wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustands notiert.
  • Für den Endpunkt Häufigkeit nicht-konvulsiver Anfälle ergibt sich zwar ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Cannabidiol. Die Ergebnisse sind jedoch verzerrt, da sie sich nicht auf die gesamte Teilpopulation beziehen.
  • Für den weiteren bewertungsrelevanten Morbiditätsendpunkt Status epilepticus zeigen sich keine relevanten Effekte.
  • Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als beträchtlich bewertet.
  • In der Kategorie Lebensqualität lagen keine geeigneten Daten vor.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich statistisch signifikante Unterschiede zuungunsten von Cannabidiol in den Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse unter 20 mg/kg/d Cannabidiol.
  • Diese Nachteile, die sich ausschließlich unter der Dosierung von 20 mg/kg/d gezeigt haben, werden nicht als ausreichend für eine Herabstufung der als beträchtlich eingeschätzten Vorteile in der Kategorie Morbidität betrachtet.
  • Insbesondere ist davon auszugehen, dass das Risiko für das Auftreten derartiger negativer Effekte im Versorgungsalltag durch eine gemäß Zulassung vorgesehene individuelle Dosistitration, die in den Studien nicht abgebildet wurde, reduziert werden kann.