Cannabidiol (1) – Epidyolex®

• Klinische Studien
  • Bei der doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studie GWEP1332 (Teil B) wurde die Wirksamkeit von Cannabidiol (20mg/kg/d) als adjuvante antiepileptische Behandlung im Vergleich zu Placebo bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) mit dem Dravet-Syndrom untersucht.
  • Die Studie GWEP1424 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie. Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabidiol als adjuvante antiepileptische Behandlung gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) mit dem Dravet-Syndrom.

Patienten ab 2 Jahren mit Dravet-Syndrom

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insgesamt ergibt sich ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datenlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Häufigkeit konvulsiver und nicht-konvulsiver Anfälle
  • Zum Ende der Behandlung zeigte sich unter Einnahme von Cannabidiol 10 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante prozentuale Reduktion in der Häufigkeit konvulsiver Anfälle (alle als tonisch-klonisch, tonisch, klonisch oder atonisch klassifizierten Anfälle) im Vergleich zu Baseline um insgesamt 37 %.
  • Eine Sensitivitätsanalyse ergab einen ähnlichen, jedoch nicht statistisch signifikanten Effekt.
  • Alle weiteren Responderanalysen (Reduktion um ≥25%, ≥50% oder 100%) zeigten dieselbe Effektrichtung, aber keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • In der Analyse des Endpunkts der Veränderung nicht-konvulsiver Anfälle (alle myoklonischen, zählbar partiellen und andere partielle Anfälle oder Absencen) wurden nur diejenigen Patienten berücksichtigt, die bereits zur Baseline nicht-konvulsive Anfälle berichteten. Es handelt sich also nicht um die gesamte fachinformationskonforme Teilpopulation, wodurch den Ergebnissen eine begrenzte Aussagekraft zukommt. Es ist kein statistisch signifikanter Unterschied festzustellen.
• Morbidität - Status epilepticus
  • Ein Status epilepticus, definiert als jeglicher Anfall, der 30 Minuten oder länger andauert, wurde ebenfalls über das Telefontagebuch erfasst und trat in beiden Studienarmen sowohl in konvulsiver als auch in nicht-konvulsiver Form bei einigen Patienten auf. Statistisch signifikante Unterschiede waren nicht zu beobachten.
• Morbidität - Hospitalisierungen
  • Krankenhausaufenthalte, die nach Ansicht des Prüfarztes epilepsiebedingt waren, wurden als epilepsiebedingte Hospitalisierungen erfasst. Unter der Behandlung mit Cannabidiol zeigten sich bei 6 Studienteilnehmenden epilepsiebedingte Hospitalisierungen, unter Placebo bei 2 Studienteilnehmenden. Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ist nicht statistisch signifikant.
• Morbidität - Globaler Betreuer-Eindruck (CGI-C)
  • Trotz der subjektiven Einschätzung durch den Betreuer ist das Instrument im vorliegenden Anwendungsgebiet zu berücksichtigen.
  • Es zeigten sich zu Behandlungs- und zu Studienende statistisch signifikant mehr Patienten mit einer Verbesserung des Gesundheitszustands unter Cannabidiol gegenüber dem Placebo-Arm.
• Lebensqualität - Quality of Life in Childhood Epilepsy Questionnaire (QOLCE)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOLCE)-Fragebogen erhoben.
  • In der Studie wurden die Daten zur Baseline als auch zum Behandlungsende erhoben. Dabei ergab sich weder in den 16 Subskalen noch in der Gesamtskala ein statistisch signifikanter Unterschied in der Veränderung von Baseline zu Behandlungsende zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Rücklaufquoten der Domänen Kognition und Wohlbefinden lagen unterhalb von 70%, sodass diese Domänen nicht für die Bewertung herangezogen werden können.
• Nebenwirkungen
  • Für die bewertete Population ergab sich in der Studie zwischen den Behandlungsarmen kein statistisch signifikanter Unterschied in der Auswertung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.
  • Für den Endpunkt schwere UE lagen keine geeigneten Daten vor, da in der Studie keine einheitliche Definition in Abhängigkeit des Schweregrads vorgenommen wurde.
  • Es traten keine Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen auf.
  • In der Betrachtung der UE mit einer Inzidenz von ≥ 10% zeigt sich nur für das Ereignis Pneumonie (PT) ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Cannabidiol.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität ist eine Reduktion der Anfallshäufigkeit im vorliegenden Anwendungsgebiet ein wichtiges Therapieziel und von hoher klinischer Relevanz. Es zeigte sich für die klinisch relevanten Endpunkte Häufigkeit konvulsiver Anfälle und Reduktion konvulsiver Anfälle um 75% ein statistisch signifikanter Vorteil von Cannabidiol gegenüber Placebo.
  • Weitere Responderanalysen zeigen dieselbe Effektrichtung, jedoch keine statistische Signifikanz. Die Ergebnisse zum Gesundheitszustand, beurteilt durch den Betreuer mittels CGI-C, unterstützen das Ergebnis. Im Cannabidiol-Arm wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustands notiert.
  • Für die weiteren bewertungsrelevanten Morbiditätsendpunkte (nicht-konvulsive Anfälle, Status epilepticus, Hospitalisierungen) zeigen sich keine relevanten Effekte. Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als beträchtlich bewertet.
  • In der Kategorie Lebensqualität ergeben sich keine statistisch signifikanten oder relevanten Vor- oder Nachteile von Cannabidiol in den Auswertungen des QOLCE-Fragebogens.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Gesamtraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und der Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse traten nicht auf.
  • Aus den Ergebnissen zur Dosierung von 10 mg/kg/d Cannabidiol ergeben sich Vorteile, die im Ausmaß als beträchtlich bewertet werden. Insgesamt ist jedoch keine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Cannabidiol möglich, da die für die Nutzenbewertung ebenfalls relevanten Daten zu Dosierungen von bis zu 20 mg/kg/d nicht vorlagen.
• Aussagekraft der Nachweise
  • Die fachinformationskonforme Teilpopulation (Kombination mit Clobazam) war nicht a priori geplant und auch nicht stratifiziert randomisiert. Zudem wurden keine Daten zu Erwachsenen Patienten vorgelegt.
  • In der Gesamtschau resultiert aus diesen Unsicherheiten bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.