Cannabidiol (3) – Epidyolex®

• Klinische Studien
  • Bei der doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studie GWEP1332 (Teil B) wurde die Wirksamkeit von Cannabidiol (20 mg/kg/d) als adjuvante antiepileptische Behandlung im Vergleich zu Placebo bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) mit dem Dravet-Syndrom untersucht.
  • Die Studie GWEP1424 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie. Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabidiol als adjuvante antiepileptische Behandlung gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) mit dem Dravet-Syndrom.

Patienten ab 2 Jahren mit Dravet-Syndrom

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • In den Studien traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Häufigkeit konvulsiver und nicht-konvulsiver Anfälle
  • Zum Ende der Behandlung zeigte sich unter Einnahme von Cannabidiol 10 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante prozentuale Reduktion in der Häufigkeit konvulsiver Anfälle (alle als tonisch-klonisch, tonisch, klonisch oder atonisch klassifizierten Anfälle) im Vergleich zu Baseline um insgesamt 37 %.
  • Für die Dosierung von 20 mg/kg/d ergaben sich statistisch signifikante Effekte ausschließlich in der Sensitivitätsanalyse.
  • Unter 20 mg/kg/d zeigen sich statistisch signifikante Vorteile für Cannabidiol in der Reduktion um 25 %, 50 % und 75 %, sowie in der Auswertung als Anstieg in der Häufigkeit konvulsiver Anfälle (Auswertung jeweils in der Metaanalyse).
• Morbidität - Status epilepticus
  • Ein Status epilepticus, definiert als jeglicher Anfall, der 30 Minuten oder länger andauert, wurde ebenfalls über das Telefontagebuch erfasst und trat in den Studien sowohl in konvulsiver als auch in nicht-konvulsiver Form bei einigen Patienten auf. Statistisch signifikante Unterschiede sind nicht zu beobachten.
• Morbidität - Hospitalisierungen
  • Krankenhausaufenthalte, die nach Ansicht des Prüfarztes epilepsiebedingt waren, wurden als epilepsiebedingte Hospitalisierungen erfasst. Unter der Behandlung mit 10 mg/kg/d Cannabidiol zeigten sich bei 6 Studienteilnehmenden epilepsiebedingte Hospitalisierungen, unter Placebo bei 2 Studienteilnehmenden. Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ist nicht statistisch signifikant.
  • Unter 20 mg/kg/d Cannabidiol wurden 5 (GWEP1424) bzw. 2 (GWEP1332 B) Patienten epilepsiebedingt hospitalisiert gegenüber 0 bzw. 2 Patienten unter Placebo. Der Unterschied ist in der Metaanalyse nicht statistisch signifikant.
  • Die erhobenen Daten wurden post-hoc bereinigt, sofern davon auszugehen war, dass die Hospitalisierung als nicht-epilepsiebedingt eingeschätzt werden konnte. Die unbereinigten Daten ergaben zunächst 5 hospitalisierte Patienten in der Studie GWEP1332 Teil B, was gegenüber Placebo (0 Patienten) zu einem statistisch signifikanten Effekt führte.
• Morbidität - Globaler Betreuer-Eindruck (CGI-C)
  • Der Gesamteindruck des Gesundheitszustands wurde in den Studien anhand der Caregiver Global Impression Skala zur Veränderung (CGI-C) bewertet.
  • Es zeigen sich zu Studienende statistisch signifikant mehr Patienten mit einer Verbesserung des Gesundheitszustands unter Cannabidiol (für beide Dosierungen) gegenüber dem Placebo-Arm. Die Ergebnisse zum Responderkriterium „Verschlechterung“ zu Studienende zeigen keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOLCE)-Fragebogen erhoben.
  • Dabei ergibt sich weder in den 16 Subskalen noch in der Gesamtskala ein statistisch signifikanter Unterschied in der Veränderung von Baseline zu Behandlungsende zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Rücklaufquoten der Domänen Kognition und Wohlbefinden lagen unterhalb von 70 %, sodass diese Domänen nicht für die Bewertung herangezogen werden können.
• Nebenwirkungen
  • Für die bewertete Population ergibt sich ausschließlich in Studie GWEP1332 Teil B zwischen den Behandlungsarmen ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Cannabidiol in der Auswertung der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.
  • Unter 20 mg/kg/d Cannabidiol traten statistisch signifikant mehr Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen als unter Placebo auf.
  • In der Betrachtung der UE mit einer Inzidenz von ≥ 10% zeigt sich unter 10 mg/kg/d Cannabidiol nur für das Ereignis Pneumonie (PT) ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Cannabidiol, unter 20 mg/kg/d für UE aus den Systemorganklassen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Untersuchungen, Stoffwechselu. Ernährungsstörungen, Erkrankungen des Nervensystems und Psychiatrische Erkrankungen in den einzelnen Studien.
  • Unter 20 mg/kg/d zeigt sich darüber hinaus für das schwerwiegende UE „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“ ein statistisch signifikanter Nachteil.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Cannabidiol zur Behandlung des Dravet-Syndroms bei Patienten ab 2 Jahren wird die Fachinformations-konforme Teilpopulation, d.h. diejenigen Patienten mit zusätzlicher Clobazam-Behandlung betrachtet.
  • In der Kategorie Morbidität ist eine Reduktion der Anfallshäufigkeit im vorliegenden Anwendungsgebiet ein wichtiges Therapieziel und von hoher klinischer Relevanz. Es zeigte sich für die in diesem Anwendungsgebiet klinisch relevanten Endpunkte Häufigkeit konvulsiver Anfälle und Reduktion konvulsiver Anfälle um 75 % ein statistisch signifikanter Vorteil von Cannabidiol gegenüber Placebo, für die Dosierung von 20 mg/kg/d darüber hinaus für die Reduktion um 25 % und um 50 % und für den Anstieg > 0%. Die Ergebnisse zum Gesundheitszustand, beurteilt durch den Betreuer mittels CGI-C, unterstützen das Ergebnis: In den Cannabidiol-Armen wurde signifikant häufiger eine Verbesserung des Gesundheitszustands notiert. Für die weiteren bewertungsrelevanten Morbiditätsendpunkte (nicht-konvulsive Anfälle, Status epilepticus, Hospitalisierungen) zeigen sich keine relevanten Effekte. Die Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität werden insgesamt als beträchtlich bewertet.
  • In der Kategorie Lebensqualität ergeben sich keine statistisch signifikanten und relevanten Vor- oder Nachteile von Cannabidiol in den Auswertungen des QOLCE-Fragebogens.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich insbesondere statistisch signifikante Nachteile in der Gesamtrate der Therapieabbrüche aufgrund von UE unter 20 mg/kg/d Cannabidiol.
  • Diese Nachteile, die sich ausschließlich unter der Dosierung von 20 mg/kg/d gezeigt haben, werden nicht als ausreichend für eine Herabstufung der als beträchtlich eingeschätzten Vorteile in der Kategorie Morbidität betrachtet. Insbesondere ist davon auszugehen, dass das Risiko für das Auftreten derartiger negativer Effekte im Versorgungsalltag durch eine gemäß Zulassung vorgesehene individuelle Dosistitration, die in den Studien nicht abgebildet wurde, reduziert werden kann.