Trastuzumab deruxtecan (7) – Enhertu®

• Klinische Studien
  • Die derzeit noch laufende offene Phase-III-RCT DESTINY-Gastric04 startete im Mai 2021.
  • Von den 494 Patientinnen und Patienten wurden 246 Patientinnen und Patienten auf den Interventionsarm mit Trastuzumab deruxtecan und 248 Patientinnen und Patienten auf den Kontrollarm mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel randomisiert.

a) Erwachsene mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ); nach einer vorhergehenden Trastuzumab-basierten Erstlinientherapie

• In der Gesamtbetrachtung stehen den Vorteilen in Gesamtüberleben und Abbruch wegen UE keine Nachteile gegenüber.
• Insgesamt gelangt der G-BA insbesondere aufgrund des Vorteils beim Gesamtüberleben zu dem Ergebnis, dass für Trastuzumab deruxtecan zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) nach einer vorhergehenden Trastuzumab-basierten Erstlinientherapie ein geringer Zusatznutzen vorliegt.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird in der vorliegenden Bewertung in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • In der Studie DESTINY-Gastric04 ist das Gesamtüberleben definiert als die Zeit zwischen der Randomisierung und dem Tod aus jeglichem Grund.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Trastuzumab deruxtecan im Vergleich zu Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel, dessen Ausmaß als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet wird.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben wird in der Studie operationalisiert als Zeit zwischen der Randomisierung und der ersten objektiven radiologischen Progression der Erkrankung oder dem Versterben (unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache), je nachdem, welches Ereignis früher eintrat.
  • Für den Endpunkt PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Trastuzumab deruxtecan im Vergleich zu Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Krankheitssymptomatik wurde in der Studie DESTINY-Gastric04 mittels des Fragebogens PGIS erhoben.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten zur Symptomatik und zum Gesundheitszustand sind aufgrund der stark abnehmenden und differenziellen Rücklaufquoten nicht bewertbar.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Gesundheitsstatus wurde mittels PGIC und der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D erhoben.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten zur Symptomatik und zum Gesundheitszustand sind aufgrund der stark abnehmenden und differenziellen Rücklaufquoten nicht bewertbar.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie DESTINY-Gastric04 wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels FACT-Ga erhoben, der sowohl den FACT-General (FACT-G) als auch die Magenkarzinom-spezifische Subskala Gastric Cancer Subscale (GaCS) umfasst.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten zur Lebensqualität sind aufgrund der stark abnehmenden und differenziellen Rücklaufquoten nicht bewertbar.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie DESTINY-Gastric04 traten bei nahezu allen Patientinnen und Patienten im Kontroll- und Interventions-Arm UE auf.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende UE (SUE), schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UEs
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Trastuzumab deruxtecan im Vergleich zu Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel.
  • Es zeigt sich zudem eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse aus der Studie DESTINY-Gastric04 wird diese Effektmodifikation durch das Merkmal Alter als nicht hinreichend angesehen, um entsprechend getrennte Aussagen zum Zusatznutzen in der Gesamtbewertung abzuleiten.
• Nebenwirkungen - Spezifische UE - Thrombozytenzahl vermindert (schwere UEs) und ILD / Pneumonitis (SUEs)
  • Für die Endpunkte „verminderte Thrombozytenzahl“ (schwere UEs) und „interstitielle Lungenerkrankung“ (ILD) / Pneumonitis (SUEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Trastuzumab deruxtecan in der Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) nach einer vorhergehenden Trastuzumab-basierten Erstlinientherapie liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie DESTINY-Gastric04 vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Trastuzumab deruxtecan im Vergleich zu Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel, dessen Ausmaß als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet wird.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wurde die Krankheitssymptomatik (PGIS) und der Gesundheitszustand (EQ-5D VAS und PGIC) erhoben. Die vorgelegten Daten sind aufgrund der stark abnehmenden und differenziellen Rücklaufquoten jedoch nicht bewertbar.
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über FACT-Ga erhoben. Die vorgelegten Daten sind aufgrund der stark abnehmenden und differenziellen Rücklaufquoten jedoch nicht bewertbar.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich für Trastuzumab deruxtecan im Detail Vorteile und Nachteile bei einzelnen spezifischen UEs, die sich jedoch nicht in den Gesamtraten zu den SUE und schweren UE niederschlagen. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Trastuzumab deruxtecan vor. Insgesamt lässt sich damit für den Endpunkt Abbruch wegen UEs für die Nebenwirkungen ein Vorteil von Trastuzumab deruxtecan im Vergleich zu Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel feststellen, der als moderat gewertet wird.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen den Vorteilen in Gesamtüberleben und Abbruch wegen UE keine Nachteile gegenüber. Insgesamt gelangt der G-BA insbesondere aufgrund des Vorteils beim Gesamtüberleben zu dem Ergebnis, dass für Trastuzumab deruxtecan zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) nach einer vorhergehenden Trastuzumab-basierten Erstlinientherapie ein geringer Zusatznutzen vorliegt.