Trastuzumab deruxtecan (1) – Enhertu®

• Klinische Studien
  • DESTINY-Breast03 ist eine randomisierte, multizentrische, offene, kontrollierte Phase-III-Studie, in der Trastuzumab-Deruxtecan mit Trastuzumab Emtansin verglichen wird.

Erwachsene mit HER2-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit einer Anti-HER2 basierten Therapie behandelt wurden

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie DESTINY-Breast03 operationalisiert als Zeitraum von der Randomisierung bis zum Tod, unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Trastuzumab-Deruxtecan.
  • Dabei zeigt sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“. Für Personen < 65 Jahre zeigt sich in der Subgruppenanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Trastuzumab-Deruxtecan. Für Personen ≥ 65 Jahre zeigt sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Diese Subgruppenergebnisse werden als ein relevantes Ergebnis der vorliegenden Nutzenbewertung betrachtet. Jedoch werden diese nicht als hinreichend angesehen, um in der Gesamtbewertung insgesamt nach Alter zu differenzieren und entsprechend getrennte Aussagen zum Zusatznutzen abzuleiten.
  • In Verbindung mit den zusätzlichen Limitationen der Studie DESTINY-Breast03 hinsichtlich der erfolgten Vortherapien verbleibt jedoch eine relevante Unsicherheit in Bezug auf die Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens für die gesamte Studienpopulation.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt den primären Endpunkt der Studie DESTINY-Breast03 dar. Das PFS wurde definiert als Zeit von der Randomisierung bis ersten Dokumentation einer radiologischen Tumorprogression oder dem Tod der Patientinnen oder Patienten ungeachtet der Todesursache.
  • Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgt nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST Kriterien, Version 1.1).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie DESTINY-Breast03 mittels der Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23 erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt Auswertungen für die Zeit bis zur ersten Verschlechterung und für die Zeit bis zur mehrfach bestätigten Verschlechterung um ≥ 10 Punkte oder ≥ 15 Punkte vor. Für die EORTC-Fragebögen sind nur Auswertungen zum Responsekriterium 10 Punkte im Dossier darzustellen.
  • Auch für die Endpunkte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität werden entsprechend den obenstehenden Ausführungen zur Symptomatik die Analysen der Zeit bis zur ersten Verschlechterung herangezogen.
  • Für die Endpunkte Rollenfunktion und Kognitive Funktion zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Trastuzumab-Deruxtecan.
  • Für den Endpunkt Körperbild zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Trastuzumab-Deruxtecan.
  • Für die weiteren Endpunkte liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor. Für die Skala Freude an Sex liegen keine verwertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie DESTINY-Breast03 traten in beiden Studienarmen bei nahezu allen eingeschlossenen Patientinnen UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Trastuzumab-Deruxtecan zur Behandlung von Erwachsenen mit HER2-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit einer Anti-HER2 basierten Therapie behandelt wurden, liegen Ergebnisse aus der Studie DESTINY-Breast03 zur Mortalität, Morbidität (Symptomatik und Gesundheitszustand), gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben zeigen, dass durch eine Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan im Vergleich zu Trastuzumab Emtansin eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt wird. Für diesen Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor. Für Personen < 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Trastuzumab-Deruxtecan. Für Personen ≥ 65 Jahre zeigt sich dagegen kein statistisch signifikanter Unterschied. In Verbindung mit den zusätzlichen Limitationen der Studie DESTINY-Breast03 hinsichtlich der erfolgten Vortherapien resultiert hieraus eine relevante Unsicherheit in Bezug auf die Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens für die gesamte Studienpopulation.
  • In der Kategorie Morbidität liegen bezüglich der Symptomatik Vor- als auch Nachteile für Trastuzumab-Deruxtecan vor. Für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) ist ein Zusatznutzen nicht belegt. In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse liegt für die Endpunktkategorie Morbidität kein eindeutiger Vor- oder Nachteil von Trastuzumab-Deruxtecan im Vergleich zu Trastuzumab Emtansin vor.
  • Insgesamt lässt sich kein eindeutiger Vor- oder Nachteil von Trastuzumab-Deruxtecan im Vergleich zu Trastuzumab Emtansin hinsichtlich der Lebensqualität feststellen.
  • Bei den Nebenwirkungen wird für die Endpunkte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und schwere UE ein Vorteil für Trastuzumab-Deruxtecan festgestellt. Bei dem Endpunkt Abbruch wegen UE liegt kein signifikanter Unterschied vor. In Bezug auf spezifische unerwünschte Ereignisse bestehen sowohl Vor- als auch Nachteile. Zusammenfassend zeigen die Endpunkte der Nebenwirkungen überwiegend Vorteile für Trastuzumab-Deruxtecan im Vergleich zu Trastuzumab Emtansin auf.
  • In der Gesamtbetrachtung zeigen sich Vorteile im Gesamtüberleben und bei den Nebenwirkungen. In der Symptomatik, im Gesundheitszustand sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. In Bezug auf den Vorteil im Gesamtüberleben besteht aufgrund der Effektmodifikation durch das Merkmal Alter eine relevante Unsicherheit hinsichtlich der Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens für die gesamte Studienpopulation. Ferner liegen Unsicherheiten bezüglich der Vortherapien der in die Studie DESTINY-Breast03 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten vor. Aus diesen Gründen lässt sich Ausmaß des Zusatznutzens in der Gesamtbetrachtung nicht sicher quantifizieren.