Tofacitinib (2) – Xeljanz®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ORAL STANDARD handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, 52-wöchige RCT im Parallelgruppendesign.
  • Die Nutzenbewertung basiert demnach auf den Daten der beiden relevanten Studienarme Tofacitinib+MTX (Interventionsarm) sowie Adalimumab+MTX (Vergleichsarm).
  • Die zweite für die Nutzenbewertung relevante Phase-III-Studie ORAL STRATEGY ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, parallele Studie mit einer Studiendauer von 12 Monaten.

b2) Tofacitinib in Kombinationstherapie mit MTX

• Für bDMARD-naive Patienten, für die eine Behandlung mit bDMARDs erstmalig angezeigt ist, ist der Zusatznutzen für Tofacitinib in Kombination mit MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab + MTX nicht belegt.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie des Addendums erachtet der G-BA den Zusatznutzen für Tofacitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die erstmalig für eine bDMARD-Therapie in Frage kommen, als nicht belegt.
• Mortalität
  • Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Remission (CDAI ≤ 2,8; SDAI ≤ 3,3; boolesche Definition nach ACR-EULAR)
  • Eine Remission wird über das Erreichen eines CDAI ≤ 2,8 operationalisiert. Zu Woche 52 erreichten unter Tofacitinib+MTX oder Adalimumab+MTX annähend gleich viele Patienten eine Remission (Metaanalyse - Gesamt-RR: 1,14 [0,88; 1,49]; p-Wert=0,324).
  • Für den Endpunkt „Remission“ zeigten analog zu den Ergebnissen der Operationalisierung als CDAI ≤ 2,8 weder die Operationalisierung als SDAI ≤ 3,3, noch die Operationalisierung über die boolesche Definition nach ACR-EULAR statistisch signifikante Unterschiede zwischen Tofacitinib+MTX und Adalimumab+MTX.
  • In der Gesamtschau resultiert für den Endpunkt Remission für Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX weder ein positiver, noch ein negativer Effekt.
• Morbidität - Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-4 ESR ≤ 3,2; DAS28-4 CRP ≤ 3,2, SDAI ≤ 11, CDAI ≤ 10)
  • Für den Endpunkt niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-4 ESR ≤ 3,2) zeigt sich in der Metaanalyse der beiden Studien ORAL STANDARD und ORAL STRATEGY ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten des Interventionsarm Tofacitinib+MTX gegenüber dem Vergleichsarm Adalimumab+MTX (Gesamt-RR: 0,79 [0,65; 0,95]; p-Wert=0,013).
  • Der Effekt zuungunsten von Tofacitinib + MTX wird aber weder von der Operationalisierung DAS28-4 C-reaktives-Protein (DAS28-4 CRP) ≤ 3,2 noch von den Operationalisierungen SDAI ≤ 11 oder CDAI ≤ 10 bestätigt.
  • In der Gesamtschau wird daher für die niedrige Krankheitsaktivität weder ein Vorteil, noch ein Nachteil für Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX abgeleitet.
• Morbidität - Anzahl druckschmerzhafter Gelenke
  • Für den Anteil der Patienten mit ≤ 1 druckschmerzhaftes Gelenk zu Woche 52 lässt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Tofacitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX ableiten.
• Morbidität - Anzahl geschwollener Gelenke
  • Für die auf 28 Gelenken basierende Auswertung des Anteils der Patienten mit ≤ 1 geschwollenem Gelenk zu Woche 52 lässt sich ebenfalls in der metaanalytischen Betrachtung der beiden Studien kein statistisch signifikanter Effekt von Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX feststellen.
• Morbidität - Schmerz (VAS)
  • In der Metaanalyse der beiden Studien zeigt sich für die mittlere Veränderung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Tofacitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX.
• Morbidität - Krankheitsaktivität (VAS über Patient Global Assessment of Arthritis [PatGA])
  • In der Metaanalyse zeigt sich für die mittlere Veränderung kein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich von Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX.
• Morbidität - Fatigue (Verbesserung FACIT-F um ≥ 4 Punkte)
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt Fatigue, erhoben mittels des validierten Selbstbewertungsinstruments FACIT-F, zeigt sich für den Anteil der Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 4 Punkte zu Woche 52 in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Effekt im Vergleich der Behandlungsarme.
• Morbidität - Körperlicher Funktionsstatus (Verbesserung HAQ-DI um ≥ 0,22 Punkte)
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt körperlicher Funktionsstatus (Verbesserung HAQ-DI um ≥ 0,22 Punkte) zeigt sich in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Schlafprobleme (Medical Outcome Study (MOS)-Schlafscore)
  • Für den Endpunkt Schlafprobleme (MOS Schlafscore) liegen für die Studie ORAL STANDARD keine verwertbaren Daten vor. In der Studie ORAL STRATEGY wurde dieser Endpunkt nicht erhoben.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die mittlere Veränderung für den patientenrelevanten Endpunkt Gesundheitszustand, erfasst mittels EQ-5D VAS, zeigt sich in der Studie ORAL STRATEGY kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil für Tofacitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX. In der Studie ORAL STANDARD wurde dieser Endpunkt nicht erhoben.
• Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36) (Verbesserung SF-36 um ≥ 5 Punkte)
  • In den Auswertungen zum Anteil der Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 5 Punkte im körperlichen und psychischen Summenscore zeigt sich für die Metaanalyse kein statistisch signifikanter Effekt zugunsten eines der beiden Therapieregimes.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil von Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX in der Metaanalyse.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse (UE), Infektionen
  • Für die patientenrelevanten Endpunkte Abbruch wegen UE sowie Infektionen ergibt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil von Tofacitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX.
• Gesamtbewertung
  • Zusammenfassend zeigen sich in der Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität (Remission, niedrige Krankheitsaktivität, Fatigue, Schmerzen, patientenberichtete Krankheitsaktivität, geschwollene und druckschmerzhafte Gelenke, körperlicher Funktionsstatus oder den Gesundheitszustand) sowie Lebensqualität keine statistisch signifikanten Vor- oder Nachteile für Tofacitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX.
  • Auch in der Kategorie der Nebenwirkungen lassen sich für Tofacitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX in der Gesamtschau keine Vor- oder Nachteile ableiten.