Tofacitinib (1) – Xeljanz®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ORAL STANDARD handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, 52-wöchige RCT im Parallelgruppendesign.
  • Die Studie ORAL STRATEGY ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, parallele Studie mit einer Studiendauer von 12 Monaten.

a) Patienten, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive Methotrexat (MTX)) ansprachen oder diese nicht vertragen haben

• Für Patienten, bei denen keine ungünstigen Prognosefaktoren vorliegen und die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, ist der Zusatznutzen für Tofacitinib (in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Tofacitinib (weder als Monotherapie, noch in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

b1) bDMARD-naive Patienten, für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDS angezeigt ist - Tofacitinib in Monotherapie (wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist)

• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Tofacitinib als Monotherapie (bei MTX-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurden keine Daten vorgelegt, so dass der Zusatznutzen von Tofacitinib in Kombination mit MTX nicht belegt ist.

b2) bDMARD-naive Patienten, für die eine erstmalige Therapie mit bDMARDS angezeigt ist - Tofacitinib in Kombinationstherapie mit MTX

• Für bDMARD-naive Patienten, für die eine Behandlung mit bDMARDs erstmalig angezeigt ist (darunter sowohl Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben, als auch Patienten mit oder ohne ungünstige Prognosefaktoren, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (klassische DMARDs, inklusive MTX) ansprachen oder diese nicht vertragen haben), ist der Zusatznutzen für Tofacitinib (als Monotherapie oder in Kombination mit MTX) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie des Addendums erachtet der G-BA den Zusatznutzen für Tofacitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, die erstmalig für eine bDMARD-Therapie in Frage kommen, als nicht belegt.
• Mortalität
  • Für die Gesamtmortalität liegen für die relevante Teilpopulation keine verwertbaren Daten vor.
  • In beiden Studien wurden Todesfälle im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse erfasst. In der Gesamtstudienpopulation der relevanten Studienarme traten ein bzw. zwei Todesfälle jeweils in einem der beiden Studienarme während der Beobachtungszeit auf. Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Remission (CDAI ≤ 2,8)
  • Eine Remission – erhoben mittels des Clinical Disease Activity Index (CDAI) – wird als patientenrelevant betrachtet.
  • Zu Woche 52 erreichten in der Teilpopulation mit unzureichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Therapie mit einem cDMARD unter Tofacitinib+MTX oder Adalimumab+MTX bei Einbeziehung der Ergebnisse beider Einzelstudien sowie der Metaanalyse annähend gleich viele Patienten eine Remission (Gesamt-RR: 0,98 [0,69; 1,40]; p-Wert=0,919).
  • In der Teilpopulation mit unzureichendem Ansprechen auf eine vorangegangene Therapie mit mehreren cDMARDs lässt sich in der Studie ORAL STRATEGY ein signifikanter Effekt zugunsten von Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX beobachten (RR: 1,81 [1,07; 3,07]; p-Wert=0,028). Aus der Studie ORAL STANDARD sowie der Metaanalyse beider Studien lässt sich jedoch kein statistisch signifikanter Effekt zugunsten von Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX ableiten (Gesamt-RR: 1,46 [0,96; 2,21]; p-Wert=0,076).
  • Der Endpunkt „Remission“ wurde in beiden Studien darüber hinaus über den Simplified Disease Activity Index (SDAI), den DAS28-4 ESR bzw. CRP sowie über die boolesche Definition nach ACR-EULAR erhoben. Die für den Endpunkt „Remission“ durch die Operationalisierung als CDAI ≤ 2,8 vorhandenen Effekte lassen sich durch keine der weiteren abgebildeten Operationalisierungen der Remission bestätigen. In der Gesamtschau resultiert für den Endpunkt Remission für Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX weder ein positiver, noch ein negativer Effekt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36)
  • Beim Health Survey Short Form 36 (SF-36) handelt es sich um ein generisches Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bestehend aus 8 Domänen und insgesamt 36 Fragen.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer zusätzlich zur Auswertung als mittlere Veränderung im Summenscore vorgelegten Responderanalysen auf Basis einer Relevanzschwelle von ≥ 2,5 werden für die Nutzenbewertung nicht berücksichtigt, da in der vorliegenden Indikation eine MID ≥ 2,5 für die Summenskalen des SF-36 nicht als valide angesehen wird.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich, in Abhängigkeit von der Vortherapie, für Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf ein cDMARD ein statistisch signifikanter Nachteil von Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX in der Studie ORAL STANDARD (15,7 % vs. 5,1 %; RR 3,05 [1,04; 8,97]; p=0,030). Die Studie ORAL STRATEGY sowie die Metaanalyse beider Studien bestätigen die negativen Effekte von Tofacitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX für diese Teilpopulation nicht;
  • Des Weiteren ergibt sich für den Endpunkt SUE für Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf ein cDMARD für die Studie ORAL STANDARD eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter. Für Patienten unter 65 Jahren zeigte sich ein statistisch signifikanter Nachteil. Diese Effektmodifikation ist jedoch nicht konsistent zwischen den beiden Studien. Die metaanalytische Auswertung der beiden Studien ergab ebenfalls keine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter, so dass diese in der Gesamtschau als nicht relevant eingestuft wird.
• Gesamtbewertung
  • Zusammenfassend zeigen sich in der Endpunktkategorie Morbidität weder anhand der Remission, noch anhand der niedrigen Krankheitsaktivität statistisch signifikante Vor- oder Nachteile für Tofacitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX.
  • Auch lassen sich Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen weder für die patientenrelevanten Symptome Fatigue, Schmerzen, Krankheitsaktivität oder geschwollene/ druckschmerzhafte Gelenke, noch für den körperlichen Funktionsstatus ableiten.
  • In der Kategorie der Lebensqualität (erfasst mithilfe des generischen Instruments SF-36v2 akut) ergeben sich ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Tofacitinib+MTX und der Vergleichsbehandlung mit Adalimumab+MTX.
  • In der Kategorie der Nebenwirkungen zeigt sich auch hier insgesamt kein höherer Schaden von Tofacitinib+MTX gegenüber Adalimumab+MTX.
  • In der Gesamtschau ergeben sich in der hier abgebildeten Population in den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität sowie Lebensqualität für Tofacitinib+MTX gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX weder positive, noch negative Effekte; in den hier betrachteten Endpunkten ergibt sich für bDMARD-naive Patienten, für die eine bDMARD-Therapie erstmalig in Frage kommt, keine Unterschiede.
  • Die Nachteile von Tofacitinib+MTX im Vergleich zu Adalimumab+MTX bei den Nebenwirkungen aus der Studie ORAL STANDARD beschränken sich auf die Teilpopulation mit unzureichendem Ansprechen auf ein cDMARD (n=161) und werden in der Studie ORAL STRATEGY (n=457) und in der Metaanalyse nicht bestätigt, so dass für Tofacitinib+MTX gegenüber der bestimmten zweckmäßigen Vergleichstherapie Adalimumab+MTX kein Zusatznutzen abgeleitet wird.

c) Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs ansprachen oder diese nicht vertragen haben

• Für Patienten, die unzureichend auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren bDMARDs ansprachen, ist der Zusatznutzen für Tofacitinib (in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mit dem Dossier wurden in der relevanten Patientenpopulation c für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie mit Tofacitinib (in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation) gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine Daten vorgelegt.
• Die mit der Stellungnahme eingereichten Auswertungen für die Patientenpopulation c datieren vom 11. Januar 2017. Es ist somit nicht ersichtlich, inwieweit diese vollständigen Auswertungen tatsächlich nicht schon zum für die Dossiereinreichung maßgeblichen Zeitpunkt (1. Mai 2017) vorgelegt werden konnten. Dies rechtfertigt die Schlussfolgerung, dass die Daten auch schon zu einem früheren Zeitpunkt hätten vorgelegt werden können. Mithin können die mit der Stellungnahme nachgereichten Daten als verfristet eingereicht angesehen werden und wurden somit im laufenden Nutzenbewertungsverfahren nicht mehr berücksichtigt.