Tisagenlecleucel (7) – Kymriah®

• Klinische Studien
  • Bei der Zulassungsstudie JULIET handelt es sich um eine einarmige Phase II-Studie, welche in 28 Zentren von 2015 bis 2022 weltweit durchgeführt wurde.
  • Zusätzlich wurden mit dem Dossier Daten aus der Registerstudie CCTL019B2401 und der Studie von Bethge et al. 2022 basierend auf dem deutschen Register für Stammzelltransplantation (DRST) eingereicht.

Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• Die Aussagesicherheit wird insgesamt mit einem Anhaltspunkt bewertet.
• Mortalität
  • Zum finalen Datenschnitt der Studie JULIET vom 22. Dezember 2022 waren 107 Personen verstorben.
  • Die mediane Überlebensdauer der ITT-Population liegt in der Studie JULIET in Zusammenschau mit der LTFU bei 8,2 Monate.
  • Der Kaplan-Meier-Schätzer liegt zu Monat 12 bei 41,0 und 5 Jahre nach Studieneinschluss bei 25,5.
  • Durch den hohen Anteil an fehlenden Nachbeobachtungen von einem erheblichen Anteil der Studienteilnehmenden sind die Daten zum Gesamtüberleben nur bis Monat 60 als valide einzustufen.
  • Eine Interpretation und vergleichende Bewertung der geschätzten Überlebenszeit ist aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe nicht möglich.
• Morbidität - Gesamtansprechrate (ORR)
  • Die Gesamtansprechrate stellte in der Studie JULIET den primären Endpunkt und war definiert als der Anteil der Patientinnen und Patienten mit CR oder PR von dem Zeitpunkt der Infusion bis zum Progress oder Beginn einer neuen Antitumortherapie (einschließlich Stammzelltransplantation), je nachdem, was zuerst eintraf.
  • Insgesamt erreichten zum finalen Datenschnitt der Studie JULIET 26,9 % (Bewertung durch IRC) bzw. 23,4 % (Bewertung durch ärztliches Prüfpersonal) der Studienteilnehmenden der ITT-Population ein komplettes Ansprechen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In der ITT-Population war das PFS definiert als die Zeit vom Einschluss in die Studie bis zu Progression/Rezidiv oder bis zum Tod des Patienten/der Patientin, ungeachtet der zugrunde liegenden Todesursache.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Der Endpunkt PFS wird ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Ereignisfreies Überleben (EFS)
  • Das EFS war in der Studie JULIET definiert als die Zeit von der Tisagenlecleucel-Infusion (für die ITT-Population Zeit vom Einschluss in die Studie) bis zu Progression/Rezidiv, bis zum Beginn einer neuen Lymphom-Therapie (außer Stammzelltransplantation) oder bis zum Tod des Patienten / der Patientin, ungeachtet der zugrunde liegenden Todesursache.
  • Im Dossier liegen keine Daten zu den qualifizierenden Ereignissen des Endpunktes EFS vor.
  • Das EFS wird daher in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht herangezogen.
• Lebensqualität - FACT-Lym, SF-36
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie JULIET mittels der Fragebögen FACT-Lym und SF-36 erhoben.
  • Die Rücklaufquoten liegen zu allen Post-Baselinewerten bei < 70 % bezogen auf die Population mit Infusion (entspricht nicht der ITT).
  • Die Daten werden als nicht verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studienphase zwischen Therapiebeginn (Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion) und Studienmonat 12 wurden unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende UE (SUE) vollständig erhoben, sofern sich die Patientinnen und Patienten weiterhin in der primären Nachbeobachtungsphase befinden.
  • Innerhalb der ersten auf die Infusion folgenden Wochen wiesen 85,2 % der ITT-Population ein UE CTCAE-Grad 3/4 auf.
  • Von Studienwoche 9 bis zu Studienmonat 12 waren 51 % von einem solchen Ereignis betroffen.
  • SUE traten von Infusion bis Woche 8 bei 48,7 % der Patientinnen und Patienten der ITT-Population auf.
  • Von Woche 9 bis zu Studienmonat 12 wiesen 30% der Patientinnen und Patienten ein solches Ereignis auf.
  • Das häufigste SUE und eines der häufigsten UE mit Schweregrad 3 oder 4 ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom. Es trat bei 57,4 % der mit Tisagenlecleucel behandelten Patientinnen und Patienten auf.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtschau
  • Aus der einarmigen pivotalen Zulassungsstudie JULIET liegen die finalen Daten zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen sowie Daten aus der Langzeitnachbeobachtung vor.
  • Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.
  • In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.