Tisagenlecleucel (6) – Kymriah®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ELIANA handelt es sich um die pivotale Zulassungsstudie zu Tisagenlecleucel im vorliegenden Anwendungsgebiet. Die Studie ELIANA ist eine einarmige, multizentrische und unkontrollierte Phase II-Studie, welche an 23 Studienzentren weltweit zwischen 2015 und 2022 durchgeführt wurde.
  • Bei der Studie ENSIGN handelt es sich um eine einarmige, multizentrische und unkontrollierte Phase II Studie, welche ursprünglich als supportive Studie im Rahmen des Zulassungsprozesses mit eingereicht wurde.
  • Bei der Studie B2001X handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Phase IIIb Studie, die die Möglichkeit zur Behandlung mit Tisagenlecleucel nach Beendigung der Studien ELIANA und ENSIGN sicherstellen sollte.

Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene im Alter bis einschließlich 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagesicherheit wird insgesamt mit einem Anhaltspunkt bewertet.
• Mortalität
  • Bezogen auf die ITT-Population liegt das mediane Überleben für die Studie ELIANA bei 47,6 Monaten, für die Studie ENSIGN bei 28,5 Monaten und für die Studie B2001X bei 54,7 Monaten. Hierbei sind die Daten der Langzeitstudie A2205B mitberücksichtigt.
  • Bezogen auf den Kaplan-Meier-Schätzer zeigt sich für die Studie ELIANA zwischen Studienmonat 48 und Studienmonat 60 nur eine geringfügige Veränderung. Für die Studie ENSIGN bleibt der Schätzer konstant.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Mortalität nicht möglich.
• Morbidität - Ansprechen (CR/CRi)
  • Das Ansprechen wurde in den Tisagenlecleucel-Studien anhand festgelegter Kriterien operationalisiert, welche sich an den Kriterien von Cheson et al. 2003 orientieren. Die Bewertung erfolgte durch ein unabhängiges Reviewkomitee. Ein Ansprechen wurde erst als solches gewertet, wenn dieses über mindestens 28 Tage angehalten hat.
  • Ein Ansprechen innerhalb von 6 Monaten konnte bei 68,4 % der Patientinnen und Patienten der ELIANA-Studie, 60 % der Patientinnen und Patienten der ENSIGN-Studie und 77 % der Patientinnen und Patienten der B2001X-Studie festgestellt werden.
• Morbidität - MRD-Remission
  • Ein negativer MRD-Status ist in den vorliegenden Studien definiert als weniger als 110-4 (<0,01 %) mononukleare Zellen im Knochenmark. Der MRD-Status wurde bei Patientinnen und Patienten bestimmt, die eine vorherige Remission nach Tisagenlecleucel-Infusion zeigten.
  • Es zeigt sich eine MRD-Remission von 67,3 % (ELIANA), 57,3 % (ENSIGN) bzw. 40,5 % (B2001X).
• Morbidität - Rezidivfreies Überleben (RFS)
  • Das rezidivfreie Überleben (RFS) ist in den Tisagenlecleucel-Studien definiert als die Zeit ab Erreichen einer Remission (CR/CRi) bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Tod jedweder Ursache.
  • In der Studie ENSIGN war das mediane RFS nicht erreicht, in der Studie B2001X betrug es 51,4 Monate und in der Studie ELIANA 46,8 Monate.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung des RFS nicht möglich.
• Morbidität - Ereignisfreies Überleben (EFS)
  • Das Ereignisfreie Überleben (EFS) ist in den Tisagenlecleucel-Studien definiert als Zeit ab Einschluss in die Studie bis zum Auftreten eines Rezidivs, Tod jedweder Ursache nach Remission (CR/CRi) oder bis zum Therapieversagen.
  • Im Dossier liegen keine Daten zu den qualifizierenden Ereignissen des Endpunktes EFS vor. Das EFS wird daher in der vorliegenden Nutzenbewertung nicht herangezogen. Unabhängig davon ist aufgrund des einarmigen Studiendesigns keine vergleichende Bewertung der Daten möglich.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Gesundheitszustand wurde in der Studie ELIANA mittels visueller Analogskala des EQ-5D VAS erhoben. Die Erhebung erfolgte nur bei Patientinnen und Patienten, welche mindestens 8 Jahre alt waren. Da die Rücklaufquoten unter 70 % betragen, werden die Daten als nicht verwertbar eingestuft.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden in der Studie ELIANA mittels PedsQL-Fragebogen erhoben. Der Fragebogen ist aus vier multidimensionalen Skalen (physische Funktion, emotionale Funktion, soziale Funktion und schulische Funktion) und drei Summenwerten (Gesamtscore, Summenwert zur physischen Gesundheit; Summenwert zur psychosozialen Gesundheit) zusammengesetzt.
  • Da die Rücklaufquoten unter 70 % betragen, werden die Daten als nicht verwertbar eingestuft.
• Nebenwirkungen
  • Eine vollständige Erfassung der unerwünschten Ereignisse (UE) erfolgte ab Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion bis zum Studienmonat 12 der primären Nachbeobachtungsphase.
  • Die höchste Rate an schweren UE (CTCAE-Grad 3/4) und schwerwiegenden UE (SUE) trat über alle drei Studien hinweg in der Zeit zwischen Tisagenlecleucel-Infusion und Studienwoche 8 auf (schwere UE: 83,8 % (ELIANA)/ 84,4 % (ENSIGN)/ 72,5 % (B2001X); SUE: 67,5 % (ELIANA)/ 71,9 % (ENSIGN)/ 56,5 % (B2001X)).
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Aus der einarmigen pivotalen Zulassungsstudie ELIANA sowie den einarmigen supportiven Studien ENSIGN und B2001X liegen die finalen Daten zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität (nur ELIANA) und zu Nebenwirkungen vor.
  • Der durchgeführte indirekte Vergleich wird aufgrund einer nicht hinreichend dargelegten Positivität, der unzureichenden Berücksichtigung von als „wichtig“ und „sehr wichtig“ klassifizierten Confoundern in der Analyse und dem Heranziehen des ATT-Schätzers als nicht valide eingeschätzt und die resultierenden Effektschätzer als nicht interpretierbar bewertet.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist eine vergleichende Bewertung der Endpunkte zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen nicht möglich. Die Daten zum EQ-5D VAS und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind darüber hinaus aufgrund der geringen Rücklaufquoten nicht verwertbar.
  • In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.