Tisagenlecleucel (5) – Kymriah®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung wurden im Dossier die Ergebnisse der zulassungsbegründenden, einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie ELARA vorgelegt.
  • Des Weiteren stellte der pharmazeutische Unternehmer zur Ableitung des Zusatznutzens einen indirekten Vergleich ohne Brückenkomparator zwischen der Studie ELARA und der Studie RECORD-FL dar.

Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom (FL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Da somit nur einarmige Daten vorliegen und eine vergleichende Bewertung nicht möglich ist, wird die Aussagesicherheit mit einem Anhaltspunkt bewertet.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ELARA definiert als Zeit von der Tisagenlecleucel-Infusion bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • 10,2 % der Patientinnen und Patienten im Enrolled Set (n = 98) waren zum vorgelegten Datenschnitt (mediane Beobachtungsdauer 19,5 Monate) verstorben. Der Kaplan-Meyer-Schätzer zu Monat 18 beträgt 93,2 %.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesign ist eine vergleichende Bewertung der Daten zur Mortalität nicht möglich.
• Morbidität - Komplettremissionsrate
  • Die Komplettremissionsrate erhoben durch ein unabhängiges Bewertungskomitee (IRC) stellt den primären Endpunkt der Studie ELARA dar.
  • 68,3 % der Patientinnen und Patienten aus dem Enrolled-Set wiesen zum vorgelegten Datenschnitt eine Komplettremission nach Bewertung durch IRC auf.
  • Davon unbenommen ist aufgrund des einarmigen Studiendesigns eine vergleichende Bewertung der Daten zur Morbidität nicht möglich.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde in der Studie ELARA mittels visueller Analogskala des European Quality of Life 5 Dimensions erhoben.
  • Die vorliegenden mittels EQ-5D VAS erhobenen Daten zum Gesundheitszustand werden somit nicht als verwertbar angesehen.
• Lebensqualität - FACT-Lym
  • Die Erhebung der krankheitsspezifischen Lebensqualität erfolgte anhand des validierten Functional Assessment of Cancer Therapy – Lymphoma (FACT-Lym)-Fragebogens.
  • Hinsichtlich der Erhebung auf Basis des Enrolled-Sets, des Zeitintervalls zwischen erster und zweiter Erhebung sowie den Rücklaufquoten wird auf die entsprechenden Ausführungen zum EQ-5D VAS verwiesen.
  • Die vorliegenden mittels FACT-Lym erhobenen Daten zur Lebensqualität werden somit nicht als verwertbar angesehen.
  • Davon unbenommen ist aufgrund des einarmigen Studiendesigns eine vergleichende Bewertung der Daten zur Lebensqualität nicht möglich.
• Lebensqualität - SF-36
  • Des Weiteren wurde die Lebensqualität anhand des validierten generischen Short Form (SF)-36 Fragebogens erhoben.
  • Hinsichtlich der Erhebung auf Basis des Enrolled-Sets, des Zeitintervalls zwischen erster und zweiter Erhebung sowie den Rücklaufquoten wird auf die entsprechenden Ausführungen zum EQ-5D VAS verwiesen.
  • Die vorliegenden mittels SF-36 erhobenen Daten zur Lebensqualität werden somit nicht als verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen
  • Bei nahezu allen Patientinnen und Patienten trat ein UE im Verlauf der Studie auf, wobei der Schwerpunkt erwartungsgemäß auf den 8 Wochen nach Infusion von Tisagenlecleucel liegt.
  • In diesem Zeitraum trat bei 71,1 % der Patientinnen und Patienten ein UE vom Schweregrad ≥ 3 (nach CTCAE bzw. für das Zytokinfreisetzungssyndrom nach Lee et al. 2014) sowie bei 27,8 % ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) auf.
  • Nachfolgend bis 1 Jahr nach Infusion erlitten 44,8 % der Patientinnen und Patienten ein UE vom Schweregrad ≥ 3 sowie 20,8 % ein SUE.
  • Unter den AESI traten in allen Phasen nachfolgend zur Infusion am häufigsten Hämatologische Erkrankungen inklusive Zytopenien (im Zeitraum von 8 Wochen nach Infusion bei 75,3 % der Patientinnen und Patienten) sowie das Zytokin-Freisetzungssyndrom (im Zeitraum von 8 Wochen nach Infusion bei 48,5 % der Patientinnen und Patienten) auf.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesign ist eine vergleichende Bewertung der Daten zu Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung liegen Daten der zulassungsbegründenden, einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie ELARA vor. Des Weiteren stellte der pharmazeutische Unternehmer einen indirekten Vergleich ohne Brückenkomparator zwischen der Studie ELARA sowie der retrospektiven Studie ReCORD dar.
  • Für den Propensity Score-gewichteten indirekten Vergleich bestehen erhebliche Unsicherheiten in Bezug auf die Vergleichbarkeit der Studienpopulationen.
  • Aufgrund von Limitationen hinsichtlich der Identifizierung von Confoundern und Effektmodifikatoren werden die Ergebnisse basierend auf dem Propensity Score gewichteten Cox-Proportional-Hazard-Modell nicht berücksichtigt.
  • Die Ergebnisse des nicht gewichteten Cox-Proportional-Hazard-Modells weisen auf keine Effekte in einer Größenordnung hin, bei der mit hinreichender Sicherheit davon ausgegangen werden kann, dass beobachtete Unterschiede nicht allein auf systematischer Verzerrung beruhen, so dass auch diese nicht berücksichtigt werden.
  • Zur Studie ELARA hat der pharmazeutische Unternehmer Daten zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vorgelegt. Die erhobenen Daten zu den patientenberichteten Endpunkten in den Kategorien Morbidität und Lebensqualität sind nicht verwertbar. Davon unbenommen ist aufgrund des einarmigen Studiendesign eine vergleichende Bewertung in allen Endpunktkategorien nicht möglich.
  • In der Gesamtschau wird das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht-quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.