Osimertinib (5) – Tagrisso®

a) Erwachsene mit NSCLC im Stadium IB-IIIA mit Exon 19 Deletion oder Exon 21 Substitution (L858R) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion, die für eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie geeignet sind

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen. In seinem Dossier berücksichtigt der pharmazeutische Unternehmer die Patientenpopulation a) nicht und legt entsprechend auch keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens vor.

b) Erwachsene mit NSCLC im Stadium IB-IIIA mit Exon 19 Deletion oder Exon 21 Substitution (L858R) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder die für diese nicht geeignet sind

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ADAURA operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache oder Studienende.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Der Median der Überlebenszeit wurde in beiden Behandlungsgruppen zum vorliegenden Datenschnitt (finale Analyse des Gesamtüberlebens) nicht erreicht, was vor dem Hintergrund einer vorliegend frühen Therapiesituation im Krankheitsverlauf zu betrachten ist.
  • Bei der Interpretation des Effektes ist zu berücksichtigen, dass bei einem relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten mit Rezidiv im Vergleichsarm der Studie ADAURA von einer unzureichenden Folgetherapie mit einem EGFR-Tyrosin-Kinase-Inhibitor auszugehen ist.
  • Angesichts der Größe des Effektes wird der Vorteil von Osimertinib im Endpunkt Gesamtüberleben nicht infrage gestellt, allerdings ist dessen Ausmaß nicht sicher quantifizierbar.
• Morbidität - Rezidive
  • Der Endpunkt wird dargestellt über die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben und umfasst die Ereignisse lokales / regionäres Rezidiv, Fernrezidiv mit ZNS-Rezidiven und Tod aus jeglichem Grund.
  • Die Rezidivrate ist definiert als der Anteil der Patientinnen und Patienten, die nach vollständiger Tumorresektion bis zum vorliegenden Datenschnitt ein Rezidiv erleiden oder versterben.
  • Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Rezidiv der Erkrankung oder Tod (jedweder Ursache beim Ausbleiben eines Rezidivs).
  • In beiden Endpunkten (Rezidivraten und krankheitsfreies Überleben) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib, dessen Ausmaß als eine sehr große Verbesserung bewertet wird.
• Nebenwirkungen
  • Schwerwiegende UE (SUE)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE
  • Für die Endpunkte schwere UE und Abbruch wegen UE zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs)
  • Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • ILD und Pneumonitis (PTs, SUEs) und kardiale Ereignisse (schwere UEs)
  • Für die Endpunkte ILD und Pneumonitis (PTs, SUEs) und kardiale Ereignisse (schwere UEs) zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • weitere spezifische UE
  • Für die spezifischen UEs Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, UEs, darin enthalten: Diarrhö [PT, UEs], Mundulzeration [PT, UEs], Stomatitis [PT, UEs]), Paronychie (PT, UEs), Appetit vermindert (PT, UEs), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, schwere UEs) und Untersuchungen (SOC, schwere UEs) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Zusammenfassend lässt sich aufgrund mehrerer negativer Effekte bei schweren UE (CTCAE-Grad≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von UE sowie im Detail bei spezifischen UE ein Nachteil für die Behandlung mit Osimertinib feststellen.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Osimertinib als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA, deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen, liegen Ergebnisse der Studie ADAURA zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen im Vergleich zu beobachtendem Abwarten vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib gegenüber beobachtendem Abwarten. Der Median der Überlebenszeit wurde in beiden Behandlungsgruppen zum vorliegenden Datenschnitt (finale Analyse des Gesamtüberlebens) nicht erreicht, was vor dem Hintergrund einer vorliegend frühen Therapiesituation im Krankheitsverlauf zu betrachten ist. Bei der Interpretation des Effektes ist zu berücksichtigen, dass bei einem relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten mit Rezidiv im Vergleichsarm der Studie ADAURA von einer unzureichenden Folgetherapie mit einem EGFR-Tyrosin-Kinase-Inhibitor auszugehen ist. Angesichts der Größe des Effektes wird der Vorteil von Osimertinib im Endpunkt Gesamtüberleben nicht infrage gestellt, allerdings ist dessen Ausmaß nicht sicher quantifizierbar.
  • Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar. In den beiden Endpunkten Rezidivrate und krankheitsfreies Überleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib, der als eine sehr große Verbesserung gewertet wird.
  • Für die Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich hinsichtlich des Endpunkts schwerwiegende UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Bei den Endpunkten schwere UE (CTCAE-Grad≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von UE sowie im Detail bei den spezifischen UE liegen negative Effekte von Osimertinib im Vergleich zu beobachtendem Abwarten vor, weshalb insgesamt ein Nachteil für die Behandlung mit Osimertinib festzustellen ist.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen den positiven Effekten bei den Endpunkten Rezidive und Gesamtüberleben die negativen Effekte bei den Endpunkten zu den Nebenwirkungen gegenüber. Der Nachteil bei den Nebenwirkungen wird vor dem Hintergrund des kurativen Therapieanspruches gewichtet und stellt das Ausmaß der Verbesserung in der Gesamtbewertung nicht infrage.