Osimertinib (4) – Tagrisso®

• Klinische Studien
  • In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IB-IIIA (UICC Klassifikation nach der 7. Edition) nach vollständiger Tumorresektion eingeschlossen, deren Tumoren Mutationen des EGFR als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufwiesen.

a) Erwachsene mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA mit Exon 19 Deletion oder Exon 21 Substitution (L858R) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion, die für eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie geeignet sind.

• Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegt.
• Somit ist ein Zusatznutzen nicht belegt.

b) Erwachsene mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA mit Exon 19 Deletion oder Exon 21 Substitution (L858R) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion, nach vorheriger adjuvanter platinbasierter Chemotherapie oder die für diese nicht geeignet sind.

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie ADAURA operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Insgesamt liegt eine geringe Ereigniszahl vor.
• Morbidität - Rezidive
  • Der Endpunkt wird dargestellt über die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben und umfasst die Ereignisse lokales / regionäres Rezidiv, Fernrezidiv mit ZNS-Rezidiven und Tod aus jeglichem Grund.
  • Die Rezidivrate ist definiert als der Anteil der Patientinnen und Patienten, die nach vollständiger Tumorresektion bis zum vorliegenden Datenschnitt ein Rezidiv erleiden oder versterben.
  • In beiden Endpunkten (Rezidivraten und krankheitsfreies Überleben) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib.
  • Das Ausmaß des Effektes weist auf eine klinisch bedeutsame Verbesserung im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“ hin.
  • Die damit erzielte mediane Beobachtungszeit (im Interventionsarm 22,5 Monaten, im Vergleichsarm 18,7 Monaten) wird aus Sicht des G-BA als nicht ausreichend lang angesehen, um den Hochrisikozeitraum für das Auftreten eines Rezidivs nach Primärdiagnose hinreichend abzubilden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SF-36v2 – körperlicher und psychischer Summenscore
  • Die Lebensqualität wurde mittels SF-36v2 erhoben.
  • Für den körperlichen Summenscore des SF-36v2 zeigt sich auf Basis der Responderanalyse über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“.
  • Für den psychischen Summenscore des SF-36v2 zeigt sich auf Basis der Responderanalyse über die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse liegt hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein Nachteil vor von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“.
• Nebenwirkungen
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt in seinem Dossier Auswertungen der Endpunkte zu Nebenwirkungen vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 28 Tage nach der letzten Dosis vor.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt: In der Studie ADAURA traten in beiden Studienarmen bei nahezu allen eingeschlossenen Patientinnen und Patienten UE auf.
  • Schwerwiegende UE (SUE): Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von UE: Für die Endpunkte schwere UE und Abbruch wegen UE zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“.
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs): Für den Endpunkt Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UEs) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“.
  • Für die spezifischen UE Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (UE) (darin enthalten die UE Diarrhö, Mundulzeration, Stomatitis), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (schwere UE), Paronychie (UE) und Appetit vermindert (UE) zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Osimertinib als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA, deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen, liegen Ergebnisse der Studie ADAURA zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Nebenwirkungen im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“ vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigen die vorliegenden Ergebnisse keinen statistisch signifikanten Unterschied. Insgesamt liegt eine geringe Ereigniszahl vor.
  • Die Vermeidung von Rezidiven stellt ein essentielles Therapieziel in der vorliegenden kurativen Therapiesituation dar. In den beiden Endpunkten „Rezidivrate“ und „krankheitsfreies Überleben“ zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Osimertinib. Das Ausmaß des Effektes weist auf eine klinisch bedeutsame Verbesserung im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“ hin. Allerdings werden die Ergebnisse zu diesem Endpunkt insbesondere vor dem Hintergrund der beschriebenen Unsicherheiten hinsichtlich der ADAURA-Studie sowie aufgrund der vorliegenden medianen Beobachtungszeit (im Interventionsarm 22,5 Monaten, im Vergleichsarm 18,7 Monaten) für eine sichere Quantifizierung des Ausmaßes der Verbesserung als nicht ausreichend erachtet.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben mittels SF-36v2 ergeben sich für den körperlichen Summenscore ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“ sowie für den psychischen Summenscore kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Somit liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein Nachteil von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“ vor.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich hinsichtlich des Endpunkts schwerwiegende UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen. Bei den Endpunkten schwere UE (CTCAE-Grad≥ 3), Therapieabbrüche aufgrund von UE sowie im Detail bei den spezifischen UE liegen negative Effekte von Osimertinib im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“ vor.
  • In der Gesamtbetrachtung steht der positive Effekt auf die Rezidive relevanten Nachteilen hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen gegenüber. Die Nachteile in der Kategorie Nebenwirkungen und gesundheitsbezogenen Lebensqualität werden vor dem Hintergrund des vorliegenden kurativen Therapieanspruches gewichtet und stellen den positiven Effekt auf die Rezidive insgesamt nicht infrage. Das Ausmaß des Effektes auf die Rezidive weist auf eine klinisch bedeutsame Verbesserung im Vergleich zu „Beobachtendem Abwarten“ hin, das sich vor dem Hintergrund der beschriebenen Unsicherheiten jedoch nicht sicher quantifizieren lässt.