Osimertinib (3) – Tagrisso®

• Klinische Studien
  • FLAURA ist eine multizentrische, doppelblinde randomisierte kontrollierte Studie, in der Osimertinib mit Erlotinib oder Gefitinib verglichen wird.

a) Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit den aktivierenden EGFR-Mutationen L858R oder del 19

• Es liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Im Ergebnis wird für Osimertinib zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit den aktivierenden EGFR-Mutationen L858R oder del 19 ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Erlotinib und Gefitinib festgestellt.
• Zusammenfassend kann aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten auf Endpunktebene hinsichtlich der Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) maximal ein Anhaltspunkt für den festgestellten Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie FLAURA als die Zeit zwischen Randomisierung und Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache, definiert.
  • Für das Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Osimertinib zwischen beiden Behandlungsarmen (Hazard Ratio (HR): 0,63 [95%- Konfidenzintervall (KI): 0,45; 0,88]; p- Wert = 0,006).
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben basieren jedoch auf einer geringen Anzahl von Todesereignissen, die Aussagekraft ist deshalb limitiert.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität ergibt sich auf Grundlage der verfügbaren Ergebnisse ein Zusatznutzen von Osimertinib im Vergleich zu Gefitinib und Erlotinib.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Für das Progressionsfreie Überleben (PFS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Osimertinib (HR = 0,46 [0,37; 0,57], p-Wert < 0,001). Das mediane PFS bei Patienten im Osimertinib-Arm lag bei 18,9 Monaten und bei Patienten im Vergleichsarm bei 10,2 Monaten, woraus sich eine absolute Differenz von 8,7 Monaten ergibt.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebenden Verfahren (nach RECIST 1.1).
• Morbidität - Symptomatik
  • Für die Erfassung der Symptomatik wurden in der FLAURA -Studie die Symptomskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13 eingesetzt.
  • Für die Endpunkte Übelkeit und Erbrechen sowie Hämoptyse der EORTC-QLQ-C30-Symptomskala sowie für den Endpunkt Alopezie der EORTC-QLQ-C13-Symptomskala zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Osimertinib.
  • Nur bei dem Endpunkt Alopezie beim EORTC-QLQ-LC13 zeigt sich jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Osimertinib, bei dem sich das Konfidenzintervall des Hedges’ g vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs befindet und somit ein relevanter Effekt vorliegt (Mittelwertdifferenz = −5,18 [−7,33; −3,03]; p < 0,001 und einem Hedges’ g: −0,42 [−0,60; −0,25]).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Endpunkte kognitive Funktion, emotionale Funktion, soziale Funktion der EORTC-QLQ-C30-Funktionskalen zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Osimertinib.
  • Da jedoch die entsprechenden Konfidenzintervalle des Hedges’ g nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs liegen, liegt kein relevanter Effekt vor.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) traten in beiden Studienarmen nahezu bei jedem Patienten mindestens einmal auf.
  • Für die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“ sind keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vorhanden.
  • Jedoch sind zugunsten von Osimertinib für schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche wegen UE statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vorhanden.
  • Für den Endpunkt schwere UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich eine statistisch signifikante Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht zugunsten der Männer, wohingegen sich für Frauen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zeigt.
  • Statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Osimertinib im Vergleich zum Kontrollarm zeigen sich auch für bestimmte spezifische unerwünschte Ereignisse: Für die Endpunkte „Alaninaminotransferase erhöht (CTCAE-Grad ≥ 3)“, „Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (CTCAE-Grad ≥ 3)“ und „Dermatitis akneiform“.
  • Insgesamt liegen somit in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ausschließlich statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Osimertinib vor.
• Gesamtbewertung
  • Osimertinib führt im Vergleich zu Erlotinib und Gefitinib zu einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens.
  • Vorteile von Osimertinib gegenüber Erlotinib und Gefitinib können außerdem hinsichtlich der Morbidität für den Endpunkt Alopezie festgestellt werden.
  • Zu keiner anderen Subskala der verwendeten Messinstrumente zeigen sich relevante Unterschiede für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität.
  • Im Vergleich zu Erlotinib und Gefitinib führt Osimertinib zu einer deutlichen Verringerung von schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3). Weitere statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Osimertinib liegen auch bei den Abbrüchen wegen UEs sowie bei bestimmten spezifischen UE („Alaninaminotransferase erhöht (CTCAE-Grad ≥ 3)“, „Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (CTCAE-Grad ≥ 3)“ und „Dermatitis akneiform“) vor.

b) Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit anderen aktivierenden EGFR-Mutationen als L858R oder del 19 (außer de novo T790M)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In seinem Dossier legt der pharmazeutische Unternehmer keine Daten für diese Patientengruppe vor. Ein Zusatznutzen ist für diese Patientengruppe daher nicht belegt.
• Da in der Studie FLAURA nur Patienten mit den EGFR-Mutationen L858R oder del 19 eingeschlossen wurden, liegen für Patienten mit anderen aktivierenden EGFR-Mutationen keine Daten vor.